Estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de M281 en adultos con miastenia gravis generalizada.

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002247-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluar la eficacia de la inyección de M281 para el tratamiento de pacientes con miastenia gravis, una enfermedad neuromuscular.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de M281 en adultos con miastenia gravis generalizada.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento de miastenia gravis (enf. neuromuscular) para evaluar la eficacia de seguridad y tolerabilidad de M281 Inj. en pac. q tienen una respuesta clínica insuficiente al tto. estándar en curso.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento de MG, con un enfoque inicial en pacientes con gMG tratados con inyección de M281 y evaluación de la reducción esperada de los niveles circulantes de anticuerpos mediante el bloqueo del reciclado de IgG, incluidos los autoanticuerpos patógenos que causan MG, y para mejorar las manifestaciones de la enfermedad.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes ambulatorios de ambos sexos de 18 años o más.
2. Antecedentes documentados de miastenia grave generalizada (MGg) y signos/síntomas clínicos de MGg.
3. Diagnóstico documentado de MGg mediante una prueba serológica positiva para un autoanticuerpo patógeno relacionado con la MGg (autoanticuerpos anti-AChR o anti-MuSK), confirmado en la selección, y en tratamiento estable para la MG. Si el paciente recibe la primera dosis de M281 antes de que los resultados de la selección estén disponibles y, posteriormente, estos son negativos, el paciente podrá ser sustituido.
4. Clase II, III o IVa de clasificación clínica de la Myastenia Gravis Foundation of America (MGFA) en la selección.
5. Puntuación QMG ¿12 en la selección y el momento basal.
6. Si el paciente está tomando un glucocorticoide, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 4 semanas antes de la selección.
7. Si el paciente está tomando un inhibidor de la acetilcolinesterasa, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización el día 1.
8. Si el paciente está tomando estatinas en el momento de la selección, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 meses antes de la selección.
9. En caso de estar recibiendo inmunodepresores, el paciente deberá aportar/obtener documentación que demuestre que ha recibido el inmunodepresor correspondiente durante ¿6 meses y que ha mantenido una dosis estable durante ¿3 meses antes de la selección. Los inmunodepresores concomitantes permitidos son: azatioprina, micofenolato mofetilo/ácido micofenólico, metotrexato, ciclosporina, tacrólimus o ciclofosfamida.
10. Concentraciones séricas totales de IgG, albúmina y calcio dentro del intervalo normal del laboratorio de referencia en la selección.
11. Acceso venoso suficiente para permitir la administración del fármaco mediante infusión y la obtención de muestras de sangre conforme al protocolo.
12. Haber recibido todas las vacunas apropiadas para la edad según las directrices médicas locales habituales.
13. Las mujeres en edad fértil, definidas como las fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita basal. Las mujeres menopáusicas deberán tener una concentración sérica elevada de folitropina (FSH) en la selección; si la folitropina no está elevada, se considerarán en edad fértil y deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el momento basal para poder participar.
14. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres menopáusicas que no presenten elevación de la folitropina) deberán comprometerse a mantener la abstinencia o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado utilizado en combinación con un método de barrera adicional) durante el estudio y durante 30 días después del último tratamiento del estudio.
15. Los varones deberán comprometerse a mantener la abstinencia o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida o dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado en combinación con un método de barrera adicional) para evitar el embarazo de la pareja del paciente durante el estudio y durante al menos 30 días después del último tratamiento, a menos que el paciente proporcione documentación de una vasectomía practicada como mínimo 6 meses antes de la selección. Los pacientes varones también deberán abstenerse de donar semen durante el estudio y durante los 30 días siguientes al último tratamiento.
16. Los pacientes que utilicen remedios de herboristería, naturopáticos y chinos tradicionales, así como suplementos ayurvédicos y nutricionales, podrán participar si el investigador lo considera aceptable. Estos remedios se deberán haber administrado en una dosis y una pauta estables, con el mismo preparado, durante ¿2 meses antes de la selección.
17. Capacidad para comprender y otorgar voluntariamente el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y pata cumplir todos los procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Enfermedad de clase I, IVb o V de la MGFA, o presencia de crisis de MG (clase V de la MGFA) en la selección o el momento basal, antecedentes de crisis de MG en el mes previo a la visita de selección o debilidad fija (o MG en fase de desgaste). Si el estado clínico del paciente cambia de tal forma que el paciente cumpla el criterio de inclusión n.º 4 (clase clínica II, III o IVa de la MGFA), podrá someterse una vez más al proceso de selección.
2. Tratamiento con rituximab o eculizumab en los 12 meses previos a la selección.
3. Tratamiento con plasmaféresis, inmunoadsorción o IgIV en las 6 semanas previas a la aleatorización el día 1.
4. Presencia de una infección grave
5. Presencia de una infección crónica.
6. Presencia o sospecha de un síndrome de inmunodeficiencia clínica no relacionado con el tratamiento de la MGg, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria.
7. Resultado positivo o dudoso de la prueba QuantiFERON®-TB Gold o exposición estrecha conocida a familiares o personas con tuberculosis.
8. Esplenectomía.
9. Tratamiento por una neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, a excepción de un carcinoma basocelular o epidermoide de la piel debidamente tratado o un carcinoma in situ del cuello uterino debidamente tratado.
10. Hipersensibilidad a M281 o a alguno de los componentes de la solución del fármaco del estudio.
11. Reacción farmacológica grave previa que cursara con shock o hipersensibilidad grave.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ La seguridad de M281 se evaluará en términos de la incidencia de EA en comparación con el placebo.
¿ Variación de la puntuación total MG-ADL entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento. En el análisis principal de la eficacia se utilizará un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMMR).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Análisis basado en un modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal y la diferencia con el placebo en cuanto a la relación con el porcentaje total de IgG sérica del momento basal y la frecuencia del tratamiento. Se incluirá a los cinco grupos del estudio en un análisis simultáneo de la puntuación total de MG-ADL en función de la IgG sérica total (desde el momento basal hasta el día 57).
2. Análisis basado en un modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal y la diferencia con el placebo durante el estudio como respuesta a la variación porcentual de la IgG sérica total (entre el momento basal y el día 57), solo en los pacientes con anticuerpos anti-AChR
3. Análisis de los respondedores: número de pacientes con una mejoría de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o ¿ 8 puntos en la puntuación total de MG-ADL entre el momento basal y el día 57
4. Variación de la puntuación total de QMG entre el momento basal y el día 57
5. Variación de la puntuación total de MG-QoL15r entre el momento basal y el día 57
6. Variación de la clasificación MGFA entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento.
7. Variación de la IgG sérica total entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento.
8. Variación de las puntuaciones totales de MG-ADL, QMG y MG-QoL15r a lo largo del tiempo después de la última dosis
9. Análisis de los respondedores: número de pacientes con una mejoría de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o ¿ 8 puntos de la puntuación total de QMG a lo largo del tiempo después de la última dosis
10. Variación de la clasificación MGFA a lo largo del tiempo después de la última dosis
11. Variación de la IgG sérica total a lo largo del tiempo después de la última dosis.

OBJETIVO PRINCIPAL Los objetivos principales consisten en evaluar:

¿ La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con M281 inyectable en pacientes con miastenia gravis generalizada (MGg) que presentan una respuesta clínica insuficiente al tratamiento de referencia estable y en curso.
¿ La eficacia de M281 inyectable en el tratamiento de la MGg, determinada mediante la variación de la puntuación MG-ADL (Miastenia gravis¿actividades cotidianas).

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios consisten en evaluar:
¿ La eficacia de M281 inyectable, determinada mediante las variaciones de las puntuaciones QMG (Escala cuantitativa de miastenia gravis) y MG QoL15r (Escala de calidad de vida en la miastenia gravis 15, revisada).
¿ La farmacocinética (FC) de M281 inyectable.
¿ La actividad farmacodinámica (FD) de M281 inyectable determinada mediante los efectos sobre las concentraciones de inmunoglobulina (Ig)G sérica total.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de valoración principal de la eficacia será la variación de la puntuación total MG-ADL entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento en comparación con placebo. En el análisis principal de la eficacia se utilizará un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMMR) que incluirá los datos de los días 15, 29, 43 y 57.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En el análisis basado en el modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal, la variación con respecto al placebo evaluará un grupo de modelos monotónicos para definir el efecto de la disminución de IgG en las variaciones de MG-ADL con respecto al momento basal. Los modelos serán promediados (ponderación mediante el criterio de información de Akaike) y los efectos se resumirán por la mediana de la disminución de la IgG en cada uno de los grupos de tratamiento. En un segundo análisis se hará la misma evaluación basada en un modelo que incluirá únicamente a los pacientes con anticuerpos anti-AChR positivos.

JUSTIFICACION La miastenia grave (MG) es una enfermedad rara que afecta a los músculos y el cerebro, que causa cansancio y
debilidad en los músculos oculares, los brazos, las piernas y el cuello y que puede causar dificultad para respirar.
Para participar en este estudio debe estar diagnosticado de miastenia grave. La miastenia grave está causada
principalmente por anticuerpos que bloquean o destruyen la comunicación normal entre los nervios y el
músculo. M281, un fármaco experimental, se ha diseñado para bloquear un receptor denominado FcRn, un
receptor que reduce los anticuerpos que causan la miastenia grave y que podría tratar la enfermedad. M281, un
fármaco experimental, ya se ha probado en animales y también en seres humanos sanos para evaluar su
seguridad. Los resultados de este estudio anterior revelaron que M281 fue bien tolerado en dosis únicas de hasta
60 mg/kg (la dosis única más alta evaluada) y en dosis múltiples de hasta 30 mg/kg (la dosis repetida más alta
evaluada). La finalidad de este estudio es determinar si M281 es seguro y eficaz en el tratamiento de esta
enfermedad junto con el tratamiento habitual. Se espera incluir en este estudio a unos 60 sujetos con miastenia
grave.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 14/12/2018. FECHA DICTAMEN 19/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 25/02/2019. FECHA INICIO REAL 20/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Momenta Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 301 Binney Street MA 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Momenta Pharmaceuticals, Inc. - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Momenta Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Departamento de Medicina Interna. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Departamento de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Departamento de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Departamento de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/03/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Departamento de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Departamento de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 29/03/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Departamento de Neurologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 10/04/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 07/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Departamento de Medicina Interna. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/03/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO M281 Injection. CÓDIGO M281. DETALLE 8 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS M281. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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