Estudio de primera administración en humanos para evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de SAR408701 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2014-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001130-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluación del SAR408701 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de primera administración en humanos para evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de SAR408701 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Neoplasia maligna.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neoplasia maligna.

CRITERIOS INCLUSIÓN I 01. Tumor maligno sólido con metástasis o localmente avanzado para el cual, a criterio del investigador, no se dispone de tratamiento alternativo estándar, y que cumple con los criterios de inclusión que se indican a continuación.
I 02. Debe disponerse de cantidad de material necesario de tejido archivado para la evaluación de la expresión del marcador tumoral relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM5 o CEA).
En el caso de participantes de cohortes de la fase de escalada de dosis (Principal y cohortes de expansión en curso en ciclos de 2 semanas y en escalada de dosis en ciclos de 3 semanas): pacientes con tumores que expresan o que probablemente expresen CEACAM5, que incluye cáncer colorrectal (CCR), cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (CPNM), adenocarcinoma gástrico, carcinoma de células escamosas del cuello uterino, adenocarcinoma de páncreas, carcinoma de células de transición vesical, carcinoma de células colangiocarcinoma , se favorece el cáncer epitelial de ovario y el adenocarcinoma endometrial, o si el antígeno carcinoembrionario (CEA) tiene niveles plasmáticos> 5 ng / ml
I 03. En el caso de participantes de cohortes de la fase de escalada de dosis (Principal y bis): La inclusión se enriquece (aunque sin restringirse) para los tumores que expresen o que probablemente expresen CEACAM5, lo que incluye:
- Neoplasias malignas con elevada prevalencia de expresión de CEACAM5, es decir, CCR, CPNM no escamoso cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinoma gástrico (incluidos el carcinoma de células en anillo de sello y los adenocarcinomas de la unión esofagogástrica (UEG) de tipos II y III de Siewert.
- Neoplasias malignas con diversos grados de prevalencia e intensidad de la expresión de CEACAM5, entre otros: CE cervicouterino, adenocarcinoma de páncreas, carcinoma vesical de células de transición, colangiocarcinoma, cáncer ovárico epitelial y adenocarcinoma de endometrio.
- Niveles de ACE circulante >5 ng/ml, según se demuestre con los análisis a nivel local.
- En el caso de participantes de cohortes de la fase de extensión: La inclusión se restringe a pacientes con CCR o con CPNM no escamoso del subtipo adenocarcinoma o carcinoma gástrico (incluido el subtipo de carcinoma de células en anillo de sello y los adenocarcinomas de la UEG de tipos II y III de Siewert) cuya expresión de CEACAM5 en la muestra de tejido tumoral de archivo fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) más reciente tenga una intensidad >2+ en al menos el 50 % de la población de células tumorales, según se demuestre de manera prospectiva mediante evaluación por IHQ a nivel local.
I 04. Únicamente en la fase de extensión, al menos una lesión medible conforme a los criterios RECIST v. 1.1.
I 05. O a todos los pacientes con CCR (incluidos los pacientes con CEACAM5 positivo en la preselección en virtud del protocolo antes de la enmienda 3, e independientemente del nivel de expresión). Una vez que la Fase de Ampliación haya comenzado, los pacientes con CCR deben ser incluidos de forma prioritaria en la cohorte de ampliación de CCR, y no en la Fase de Aumento Escalonado de la Dosis bis que incluirá a pacientes de forma paralela, a menos que no sean aptos (sin lesión diana o sin lesión que pueda someterse a biopsia).
¿ Pacientes con CCR o con CPNM no escamoso del subtipo adenocarcinoma o carcinoma gástrico (incluido el subtipo de carcinoma de células en anillo de sello y los adenocarcinomas de la UEG de tipos II y III de Siewert) cuya expresión de CEACAM5 en la muestra de tejido tumoral de archivo fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) más reciente tenga una intensidad ¿ 2+ en al menos el 50% de la población de células tumorales, según se demuestre de manera prospectiva mediante evaluación por IHQ a nivel local.
O a todos los pacientes con CCR (incluidos los pacientes con CEACAM5 positivo en la preselección en virtud del protocolo antes de la enmienda 3, e independientemente del nivel de expresión). Una vez que la Fase de Ampliación haya comenzado, los pacientes con CCR deben ser incluidos de forma prioritaria en la cohorte de ampliación de CCR, y no en la Fase de Aumento Escalonado de la Dosis bis que incluirá a pacientes de forma paralela, a menos que no sean aptos (sin lesión diana o sin lesión que pueda someterse a biopsia).
I 06. El paciente comprende y ha firmado el consentimiento informado y está dispuesto a cumplir con los requisitos del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN E 01. Edad <18 años.
E 02. Estado funcional ECOG >1.
E 03. Esperanza de vida <12 semanas.
E 04. Metástasis cerebral conocida o sintomática (que no esté totalmente resecada o que no haya recibido radioterapia y que no sea progresiva/recidivante) o carcinomatosis leptomeníngea.
E 05. Tratamiento simultáneo con otro tratamiento antineoplásico.
E 06. Paciente en edad fértil (tanto varón como mujer) que no esté de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo aceptado durante el período de tratamiento del estudio y al menos los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento del estudio. Se deja a criterio del investigador la definición de ?método anticonceptivo efectivo?.
E 07. Embarazo o período de lactancia.
E 08. Tratamiento anterior con CEACAM5 como diana.
E 09. Tratamientos anteriores con maitansinoides (inmuno conjugados DM1 o DM4).
E 10. Poca voluntad e imposibilidad para cumplir con las visitas programadas, la planificación de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
E 11. Enfermedades concomitantes significativas, incluidos todos los procesos patológicos graves que, en opinión del investigador o del promotor, podrían dificultar la participación del paciente en el estudio o la interpretación de los resultados.
E 12. Período de lavado farmacológico antes del primer ciclo:
a) <3 semanas o menos de 5 veces la semivida, lo que sea más corto, para el tratamiento antitumoral anterior (quimioterapia, fármacos dirigidos, inmunoterapia y radioterapia) o cualquier tratamiento en investigación.
b) <6 semanas en el caso de nitroureas y mitomicina, siempre que los pacientes no presenten signo residual alguno de toxicidad.
Los pacientes con cáncer prostático que usen algún agonista/antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (HLHL) pueden continuar el tratamiento; sin embargo, los que interrumpan el tratamiento antiandrogénico deben tener un período de lavado farmacológico igual que en a) para evitar el síndrome de abstinencia [consúltese ?E 12 a)].
E 13. Cualquier operación de cirugía mayor en las 3 semanas anteriores.
E 14. Reserva de médula ósea deficiente caracterizada por un recuento de neutrófilos <1,5 x 109/l o de plaquetas <100 x 109/l.
E 15. Función orgánica deficiente caracterizada por alguno de los siguientes parámetros:
- Creatinina sérica >1,5 veces el LSN o 1-1,5 veces el LSN con aclaramiento de creatinina (CrCl) <60 ml/min según el cálculo obtenido utilizando la fórmula aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal Disease [fórmula abreviada de modificación de la dieta en la enfermedad renal]).
- Bilirrubina total >1,5 veces el LSN.
- AST, ALT >2,5 veces el LSN en ausencia de metástasis hepática o >5 veces el LSN en el caso de metástasis hepática
documentada.
E 16. Presencia de toxicidad relacionada con algún tratamiento anterior de < grado 2, excepto en el caso de la alopecia, conforme a los criterios NCI-CTCAE v. 4.03.
E 17. Cualquiera de las siguientes afecciones en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio: enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, diverticulitis, perforación GI, obstrucción intestinal y hemorragia GI. Se excluye a los pacientes con síndrome de malabsorción.
E 18. Antecedentes previos o trastornos corneales no resueltos. Pacientes que utilicen lentillas y que no quieran dejar de usarlas durante el estudio.
E 19. Signos y síntomas de neuropatía no resueltos; es aceptable el grado 1 si se utilizaron previamente fármacos neurotóxicos como el cisplatino o los taxanos.
E 20. Función cardíaca anómala, definida por una FEVI <50 %.
E 21. Bloqueo de rama (izquierda y/o derecha), bloqueo auriculoventricular (AV) sintomático o de primer grado >300 ms, bloqueo AV de segundo grado (tipo Mobitz II), bloqueo AV de tercer grado, cualquier otro trastorno de la conducción o arritmia clínicamente significativos.
E 22. Intolerancia conocida a la infusión de productos proteínicos.
E 23. Enfermedades que requieran la administración concomitante de medicamentos con un margen terapéutico estrecho, metabolizados a través de Cytokrome P450 (CYPs) enzimas y para los cuales no puede considerarse una reducción de la dosis (consúltese el apartado ?8.6 y el ?Appendix E)
E 24. Enfermedades que requieran la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, a menos que pueda interrumpirse al menos dos semanas antes de la primera administración de SAR408701 (consúltese el apartado ?8.6 y el ?Appendix D)
E 25. Las contraindicaciones para el uso de vasoconstrictor oftálmico y / o corticosteroides según el prospecto de cada fármaco, incluyendo las siguientes: aumentar la presión intraocular, glaucoma anterior o actual, glaucoma de ángulo estrecho, infección ocular permanente, hipertensión no controlada, conocido / sospecha de alergia a los componentes de la preparación (tal como bisulfito de sodio).

VARIABLES PRINCIPALES 1-Criterio de valoración de seguridad (ciclos cada 2 semanas)
Incidencia de las TLD relacionadas con el fármaco del estudio en los ciclos 1 y 2.
2-Eficacia según se documente mediante la respuesta tumoral (RC, RP, EE como mejor respuesta o EP), según se define mediante los criterios RECIST 1.1.
3- Número de acontecimientos adversos que limitan la dosis (ciclos cada 3 semanas).

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Número de acontecimientos adversos aparecido durante el tratamiento
2- La concentración máxima (Cmax)
3- Tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax)
4- Concentraciones plasmáticas mínimas (Cmin)
5- Área bajo la curva de concentración de plasma frente a la curva de tiempo entre 0 y 14 días (AUC0-14day) para el ciclo de C2S o entre 0 y 21 días (AUC-21 day) para el ciclo de C3S
6- depuración sistémica media (CL)
7- Liquidación en estado estacionario (CISS)
8- Relación de acumulación (Rac) en AUC0-14 días y Cmax
9- Detección del desarrollo de anticuerpos anti-SAR408701
10- Duración de la respuesta
11- Tiempo hasta la Progression10- Supervivencia libre de progresión.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de SAR408701 administrado como monoterapia una vez cada 2 semanas (con o sin una dosis de carga en el Ciclo 1) a pacientes con tumores sólidos avanzados (fase de aumento escalonado principal) y Carga de la Escalada dosis C2S).
¿ Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de SAR408701 administrado como monoterapia una vez cada 3 semanas a pacientes con tumores sólidos avanzados (Escalada ciclo C3S)
¿ Evaluar la eficacia conforme a los criterios RECIST 1.1 (fase de ampliación) cuando SAR408701 se administre una vez cada 2 semanas con o sin una dosis de carga en el Ciclo 1.

OBJETIVO SECUNDARIO -Determinar el perfil de seguridad global de SAR408701.
-Determinar el perfil farmacocinético (FC) de SAR408701 y de sus posibles derivados circulantes.
-Identificar la dosis recomendada de SAR408701 para la fase 2 (DRF2).
-Evaluar la posible inmunogenicidad de SAR408701.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- 4 semanas

2- hasta 40 meses - valoración cada 8 semanas (para el ciclo de cada 2 semanas) o cada 6 semanas (para el ciclo de cada 3 semanas)

3-3 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1- hasta 4 años
2- 2 meses
3- 2 meses
4- Frecuentes evaluaciones durante los primeros 2 meses, después cada 2 semanas
5- 2 meses
6- 2 meses
7- 2 meses
8- 2 meses
9- Hasta 40 meses: evaluación cada 2 - 3 semanas durante los primeros 3 ciclos luego cada 4 - 6 semanas
10- 11 Hasta 40 meses - evaluación cada 6 - 8 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 377.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 08/09/2014. FECHA DICTAMEN 27/06/2014. FECHA INICIO PREVISTA 24/07/2014. FECHA INICIO REAL 06/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR sanofi-aventis recherche & développement. DOMICILIO PROMOTOR 1 avenue Pierre Brossolette 91385 Chilly-Mazarin. PERSONA DE CONTACTO sanofi - Unidad Estudios Clínicos. TELÉFONO 93 485 94 00. FAX -. FINANCIADOR sanofi-aventis recherche & développement. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO START Madrid. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/03/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO START Madrid (Centro Integral Oncológico Clara Campal). ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2018.

CENTRO 6: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/03/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/04/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO SAR408701. DETALLE Treatment period of 30 days but treatment may continue until precluded by toxicity, progression, or upon patient's request. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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