ESTUDIO DE FASE III DOBLE CIEGO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO , CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE PERTUZUMAB EN COMBINACIÓN CON TRASTUZUMAB Y QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CÁNCER GÁSTRICO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA METASTÁSICO HER2-POSITIVO.

Fecha: 2013-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003554-83.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluación de la eficacia y seguridad de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica metástasico HER2 positivo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III DOBLE CIEGO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO , CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE PERTUZUMAB EN COMBINACIÓN CON TRASTUZUMAB Y QUIMIOTERAPIA EN PACIENTES CON CÁNCER GÁSTRICO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA METASTÁSICO HER2-POSITIVO.

INDICACIÓN PÚBLICA Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
1.Presentar adenocarcinoma gástrico o de la UGE metastásico confirmado histológicamente (por el centro en el que está incluido el paciente)
2.El tumor debe ser HER2-positivo, que se define como IHC 3? o IHC 2? conjuntamente con ISH? en el último caso, de acuerdo con la evaluación realizada en el laboratorio central designado por el promotor en las muestras de tumor primario o metastásico
Nota: La positividad en ISH se define como una relación ? 2,0 para el número de copias del gen HER2 al número de señales en el centrómero del cromosoma 17 (CEP17). Para la puntuación IHC, se utilizarán los puntos de corte aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) en el contexto del estudio ToGA. Es obligatorio que haya una muestra disponible de tejido tumoral representativo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), para la confirmación del estado de HER2 en el laboratorio central. (Para obtener más información, véase la Sección 4.5.1.1)
3.Presentar enfermedad medible o no medible evaluable, de acuerdo con la evaluación realizada por el investigador basándose en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1; véase el Anexo 3
4.Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
5.Esperanza de vida ? 3 meses
Criterios de inclusión generales
6.Tener ? 18 años de edad
7.Tener capacidad para cumplir los requisitos del protocolo, de acuerdo con la evaluación del investigador
8.Firmar el documento de consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Admón previa de quimioterapia citotóxica sistémica para la enfermedad avanzada (metastásica)
2.Exposición previa a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas:
a)Epirubicina ? 720 mg/m2
b)Doxorubicina o doxorubicina liposomal ? 360 mg/m2
c)Mitoxantrona ? 120 mg/m2 e idarubicina ? 90 mg/m2
d)Otras (p. ej. doxorubicina liposomal u otras antraciclinas a dosis superiores al equivalente a 360 mg/m2 de doxorubicina)
e)Si se ha administrado más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe ser superior al equivalente a 360 mg/m2 de doxorubicina.
3.Evidencia de progresión de la enf documentada en los 6 meses siguientes a la terminación de un tto previo con quimioterapia citotóxica en el entorno neoadyuvante o adyuvante, o ambos, o con radioterapia para adenocarcinoma gástrico o de la UGE.
4.Tto previo con un agente dirigido contra HER2 en cualquier momento y cualquiera que fuese su duración
5.Exposición a un tto en investigación en los 30 días previos a la adón de la 1ª dosis del tto del estudio
6.Radioterapia en los 30 días previos a la admón de la 1ª dosis del tto del estudio (estará permitido el uso de radioterapia en las 2 semanas previas si se administra con intención paliativa en metástasis óseas periféricas y a condición de que el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades resultantes)
7.Antecedentes o evidencia de metástasis cerebrales
8.Hemorragia GI activa, clínicamente significativa (de grado ? 2, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI] v4.03)
9.Toxicidad residual a consecuencia de una terapia previa (p. ej. toxicidad hematológica, cardiovascular o neurológica de grado ? 2), exceptuando alopecia.
10.Otras neoplasias malignas (además de CG) en los 5 años previos a la inclusión en el estudio, excepto carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel escamocelular o basocelular tratados previamente con intención curativa.
Criterios de exclusión de laboratorio clínico (los resultados se deben confirmar en los 7 días previos a la administración de la 1ª dosis del tto del estudio)
11.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 ? 109/l
12.Recuento de plaquetas ? 75 ? 109/l
13.Hemoglobina ? 9,0 g/dl
14.Aclaramiento de creatinina (CCr) ? 60 ml/min/1,73 m2 (Fórmula de Cockcroft-Gault)
15.Bilirrubina sérica (total) ? 1,5 ? límite superior de normalidad (LSN) del rango normal del laboratorio; en caso de enfermedad de Gilbert documentada, se permitirá que la concentración de bilirrubina total sea de hasta 2 ? LSN.
16.Valores de AST, ALT y fosfatasa alcalina (FA):
a)En pacientes sin metástasis hepáticas ni óseas
i.AST o ALT ? 1,5 ? LSN y FA ? 2,5 ? LSN
ii.AST o ALT ? 2,5 ? LSN
b)En pacientes con metástasis hepáticas y sin metástasis óseas
i.AST o ALT ? 5 ? LSN y FA ? 2,5 ? LSN
c)En pacientes con metástasis hepáticas y óseas
i.AST o ALT ? 5 ? LSN y FA ? 10 ? LSN
d)En pacientes con metástasis óseas y sin metástasis hepáticas
i.AST o ALT ? 1,5 ? LSN y FA ? 10 ? LSN
17.Albúmina sérica ? 25 g/l
18.Prueba de embarazo en suero positiva en las mujeres en edad fértil
Criterios generales
19.Antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier grado, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association (NYHA)(ver Anexo 5)
20.Angina de pecho que requiera tto
21.Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la 1ª dosis del tto del estudio
22.Valvulopatía clínicamente significativa o arritmias cardíacas de alto riesgo no controlables (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca ?100/min en reposo), arritmias ventriculares significativas (taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular (AV) de grado más alto (de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o de 3º grado)
23.Antecedentes o evidencia de hipertensión arterial mal controlada (presión arterial sistólica ? 180 mm Hg o diastólica ? 100 mm Hg)
24.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal ? 55%, evaluada en ecocardiograma (ECO), angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética cardíaca
25.Disnea en reposo debido a complicaciones de la enf neoplásica avanzada o a otras patologías o que requiera oxigenoterapi de soporte
26.Cualquier enf sistémica intercurrente significativa, no controlada (p. ej. infección activa, diabetes mellitus mal controlada)
27.Cualquier intervención de cirugía mayor practicada en los 30 días previos a la admón de la 1ª dosis del tto del estudio, a menos que el paciente se haya recuperado totalmente de los efectos
28.Infección confirmada por VIH, virus de hepatitis B o C que requiera tratamiento activo
29.Tto corticosteroide crónico o a dosis altas en la actualidad.Está permitido el uso de esteroides por vía inhalatoria y la admón de ciclos cortos de tto con esteroides orales en los casos en que esté indicado clínicamente.
30.Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa confirmada
Ver resto criterios en protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES La SG, que es la variable principal de eficacia, se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. En los pacientes que continúen vivos en la fecha límite para la recogida de datos clínicos para el análisis de la SG, se utilizará la última fecha en la que se tuvo conocimiento de que estaban vivos, para determinar la fecha de censura de los datos. Los pacientes en los que no se disponga de datos postbasales (p. ej. registros de administración de la medicación, fechas de los estudios radiológicos o de las visitas) se censurarán en la fecha de la randomización más 1 día.

VARIABLES SECUNDARIAS Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, el índice de respuesta objetiva (IRO), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y el índice de beneficio clínico (IBC) entre los dos grupos de tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con pertuzumab en combinación con trastuzumab (Herceptin®) más una fluoropirimidina y cisplatino (TFP), con la de los pacientes que reciben placebo en combinación con TFP.

OBJETIVO SECUNDARIO ?Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, el índice de respuesta objetiva (IRO), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y el índice de beneficio clínico (IBC) entre los dos grupos de tratamiento
?Comparar el perfil de seguridad entre los dos grupos de tratamiento
?Evaluar la farmacocinética de pertuzumab
?Comparar los resultados percibidos por los pacientes respecto a la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas relacionados con el cáncer gástrico (CG) y el tratamiento, utilizando la escala QLQ-C30 y su correspondiente módulo para CG, el QLQ STO22, del cuestionario de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), en los pacientes de cada grupo de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La variable principal sera evaluada aprox. 50 meses tras la inclusión del primer paciente cuando hayan ocurrido 502 muertes -lo que se espera para aprox Julio 2017. Sin embargo, si en el análisis intermedio de eficacia (351 muertes) se viera que hay un beneficio importante y significativo, entonces el ensayo se podría finalizar antes. El análisis intermedio se espera para aprox. Agosto 2016.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Serán evaluados junto con la variable primaria.

JUSTIFICACION Pertuzumab potencia los efectos antitumorales de trastuzumab contra los tumores HER2-positivo cuando se administra con o sin quimioterapia, según se ha demostrado en modelos preclínicos de CG y ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Los resultados obtenidos hasta la fecha en los ensayos clínicos en los que se utiliza pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo, han indicado una mejoría de la eficacia y un perfil de seguridad aceptable (Baselga et al. 2012). Se está realizando el presente estudio con objeto de determinar si la adición de pertuzumab a un régimen de quimioterapia TFP estándar o aprobado en pacientes con CGA HER2-positivo mejora la SG con un perfil de seguridad aceptable.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 780.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 29/01/2013. FECHA DICTAMEN 28/05/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2013. FECHA INICIO REAL 27/05/2013. FECHA FIN ESPAÑA 10/10/2018. FECHA FIN GLOBAL 31/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 12/01/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd. - Tr.Inf.Sup. Line-TISL-Marta Maislan. TELÉFONO +34 913257300. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 3: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PERTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pertuzumab (rhuMAb 2C4). CÓDIGO Ro 436-8451/F01. DETALLE Todos los pacientes continuarán recibiendo pertuzumab o placebo y trastuzumab hasta que manifiesten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o se retiren del estudio por otro motivo. PRINCIPIOS ACTIVOS PERTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: TRASTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Herceptin®. DETALLE Se administrará Trastuzumab en el día 1 de cada ciclo (un ciclo cada 3 semanas) y se adminsitrará hasta que manifiesten progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o se retiren del estudio por otro motivo. PRINCIPIOS ACTIVOS TRASTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC03 - TRASTUZUMAB.

Fuente de datos: REEC.