Atezolizumab en combinación con Bevacizumab y Quimioterapia versus Bevacizumab y Quimioterapia en el cáncer de ovario recurrente: un ensayo aleatorizado de Fase III.

Fecha: 2019-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000202-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluación de la combinación de tratamiento Atezolizumab / Bevacizumab +/- Quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario recurrente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Atezolizumab en combinación con Bevacizumab y Quimioterapia versus Bevacizumab y Quimioterapia en el cáncer de ovario recurrente: un ensayo aleatorizado de Fase III.

INDICACIÓN PÚBLICA Eficacia de atezolizumab y bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario recurrente.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La eficacia de atezolizumab en combinación con quimioterapia no basada en platino y bevacizumab frente a la combinación de una quimioterapia no basada en platino y bevacizumab en el cáncer de ovario recurrente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario diagnosticado histológicamente
2. Enfermedad recurrente.
3. Pacientes con hasta tres terapias previas. En pacientes con 1 o 2 líneas de tratamiento previo, el intervalo libre de tratamiento después del platino debe ser inferior a 6 meses; además, los pacientes con tres líneas de quimioterapia anteriores que no se consideran para las líneas de quimioterapia que contienen platino también son elegibles
4. Enfermedad medible, enfermedad evaluable en combinación con los criterios de GCIG CA-125, o recaída / progresión histológicamente demostrada
5. El paciente está de acuerdo y puede proporcionar una biopsia de tumor reciente (no más de 3 meses) o está de acuerdo y tiene una lesión tumoral susceptible de tomar una nueva biopsia de tumor.
6. Disponibilidad de una muestra representativa de tumor FFPE de archivo (preferible a partir del diagnóstico primario)
7. El paciente no ha progresado con la quimioterapia elegida / planeada (PLD o Paclitaxel) en ninguna línea previa
8. Los pacientes tratados previamente con bevacizumab son elegibles, con la exclusión de los pacientes que suspendieron el bevacizumab durante más de 2 ciclos subsiguientes o suspendieron permanentemente el bevacizumab durante su tratamiento anterior debido a su toxicidad. Se debe respetar un período de lavado de al menos 20 días después del último tratamiento con bevacizumab.
9. Mujeres de edad ¿ 18 años al momento de firmar al momento de firmar el formulario de consentimiento informado
10. Firmado consentimiento informado por escrito y capacidad de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
11. Función hematológica, renal y hepática adecuada dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio:
Hemoglobina ¿ 9.0 g / dl
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ¿ 1.5 x 10E9 / L
- Recuento de plaquetas ¿ 100 x 10E9 / L
- Bilirrubina total ¿ 1.5 x límite superior institucional normal (ULN)
- Aspartato aminotransferasa / Transutasa glutámica oxaloacética en suero (ASAT / SGOT) y Alanina aminotransferasa / Piruvato piramato en suero (ALAT / SGPT) ¿ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis en el hígado, en caso de metástasis hepáticas, los valores deben ser ¿ 5 x x ULN
- Creatinina sérica ¿ 1.5 x ULN institucional
- Paciente que no está recibiendo medicación anticoagulante que tiene un índice normalizado internacional (INR) ¿ 1.5 y un tiempo de pro-trombina activada (aPTT) ¿ 1.5 x ULN. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa siempre y cuando el INR o aPTT se encuentre dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del sitio). Si el paciente está tomando anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la administración.
- Varilla de orina para proteinuria <2+. Si la varilla medidora de orina es ¿ 2+, la orina de 24 horas debe demostrar ¿ 1 g de proteína en 24 horas.
12. Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) adecuadamente controlada, con un PA sistólico de ¿ 140 mmHg y un PA diastólico de ¿ 90 mmHg para la elegibilidad. Los pacientes deben tener un BP de ¿ 140/90 mmHg tomado en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas antes de comenzar el estudio.
13. Estimación de la esperanza de vida de al menos 3 meses.
14. Estado de rendimiento ECOG 0 - 1
15. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil (WOCBP), confirmada antes del tratamiento el día 1
16. Para las mujeres en edad fértil: acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de inter-curso heterosexual) o utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la administración de la última dosis de atezolizumab / placebo y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, paclitaxel o PLD, la que sea posterior.
17. Para países donde esto se aplicará a: un paciente será elegible para la aleatorización en este estudio solo, si está afiliado a, o un beneficiario de una categoría de seguridad social.
18. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio, que incluyen la finalización de cuestionarios de resultados informados por los pacientes.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Origen tumoral no epitelial del ovario, trompa de Falopio o peritoneo
2.Tumores ováricos de bajo potencial maligno
3.Enfermedades malignas distintas del cáncer de ovario dentro de los 5a anteriores a la aleatorización
4.Más de tres regímenes sistémicos anticancerosos previos
5.Terapia sistémica previa contra el cáncer dentro de los 28d anteriores a la aleatorización
6.Radioterapia previa a la pelvis o al abdomen
7.Administración de otros medicamentos de quimioterapia simultáneos,cualquier otra terapia anticancerosa o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento de prueba
8.Tratamiento previo con antiCD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, antiPD1, o anticuerpos terapéuticos antiPDL1 o antiCTLA4
9.Aleatorización previa en AGO-OVAR2.29
10.Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos antes del Ciclo 1, Día 1
11.Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2s anteriores al Ciclo1, d1, o el requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo
12.El uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides
13.Los corticosteroides antieméticos profilácticos deben evitarse en pacientes tratados con régimen de doxorrubicina liposomal pegilado
14.Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al contraste intravenoso que requieren un tratamiento previo con esteroides deben someterse a exámenes de detección y realizar una evaluación tumoral posterior mediante imágenes de resonancia magnética
15.Administración de una vacuna viva y atenuada dentro de las 4s anteriores al Ciclo 1, d1 o la anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 5m posteriores a la última dosis de atezolizumab/placebo
16.Cirugía mayor dentro de las 4s posteriores al inicio del tratamiento del estudio o paciente que no se haya recuperado completamente de los efectos de cualquier cirugía mayor
17.Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
18.Tratamiento actual con terapia antiviral para eVHB
19.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la exploración por TAC de tórax
20.Accidente cerebrovascular vascular anterior, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea en los 6m anteriores a la aleatorización
21.Historia o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos dentro de los 6m anteriores a la aleatorización
22.Historia o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal
23.Historia de la enfermedad autoinmune
24.Cualquier historia previa de crisis hipertensiva (grado 4) o encefalopatía hipertensiva
25.Pacientes inmunocomprometidos.Pacientes con hepatitis B activa o hepatitis C
26.Toxicidades persistentes (¿grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por un tratamiento previo contra el cáncer
27.Infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de las 4s previas a la aleatorización
28.Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la aleatorización) de aspirina>325 mg/d
29.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
30.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo definida por ECHO por debajo del límite inferior institucional del normal
31.Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación)
32.Herida no curativa, úlcera activa o fractura ósea
33.Antecedentes de obstrucción intestinal relacionada con enfermedad subyacente, antecedentes de fístula abdominal, perforación GI o absceso intraabdominal, o evidencia de infiltración profunda del intestino mediante examen pélvico o tomografía computarizada, o síntomas clínicos de obstrucción intestinal
34.Pacientes con evidencia de aire libre abdominal
35.Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de un examen físico o de laboratorio que proporcione una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento
36.Hipersensibilidad conocida o alergia a medicamentos que contienen células de ovario de hámster chino o antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad severas a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
37.Reacción de hipersensibilidad conocida o alergia a medicamentos químicamente relacionados con bevacizumab, paclitaxel, doxorubicina liposomal pegilada o sus excipientes
38.Los pacientes se consideran de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave e incontrolado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa e incontrolada. Esto incluye también cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia global (OS)
Supervivencia libre de progresión (SLP).

VARIABLES SECUNDARIAS Calidad de vida (QoL) y resultado informado por el paciente (PRO)
Evaluación de la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR)
Evaluación de seguridad y tolerabilidad de Atezolizumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Supervivencia general (SG), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la enfermedad progresiva (EP) o la muerte, lo que ocurra antes. La DP se basa en la evaluación del investigador utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ QoL / PRO que incluyen subgrupos predefinidos (sintomático vs asintomático) y subdominios (EORTC C-30, OV28, PRO-CTCAE) y el tiempo hasta el deterioro definitivo (TUDD)
¿ Para evaluar los PRO de la función y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) asociada con el uso de atezolizumab versus placebo en combinación con quimioterapia no basada en platino + bevacizumab, según las escalas funcionales y de la CVRS del EORTC QLQ-C30
¿ Para evaluar la tasa de respuesta general (ORR) y la duración de la respuesta (DOR)
¿ Eficacia con respecto a OS, PFS, ORR / DOR según el estado de PD-L1 presente vs ausente y la firma de la célula T eff alta vs baja (Esto podría modificarse, ya que en este momento no existe una definición clara de la óptima PDL-1 y el estado de firma de la célula T eff de una población "diana")
¿ Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de atezolizumab versus placebo en combinación con quimioterapia sin platino + bevacizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se han observado al menos 391 eventos de SO.
Al menos 547 eventos PFS deben ser observados al mismo tiempo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Calidad de vida (QoL) y resultado informado por el paciente (PRO) cada 4 semanas durante los primeros 3 meses, luego cada 12 semanas
Evaluación de la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad
Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de Atezolizumab en cada visita.

JUSTIFICACION A pesar de la cirugía primaria óptima y la quimioterapia basada en carboplatino / paclitaxel, la mayoría de las pacientes con cáncer de ovario avanzado recaerán. Las opciones de tratamiento para la enfermedad recurrente dependen del intervalo libre de tratamiento, la terapia previa, el estado BRCA, los síntomas y el deseo del paciente. El tratamiento adicional depende de la elegibilidad para el tratamiento a base de platino. Los ensayos aleatorizados han demostrado la eficacia del retratamiento de platino en la primera y segunda recaída (1; 2; 3). En pacientes, que no son elegibles para otro tratamiento a base de platino, un fármaco no a base de platino como PLD, gemcitabina, paclitaxel o topotecan es el tratamiento citotóxico de elección. El ensayo AURELIA mostró un beneficio significativo de la SLP al agregar bevacizumab a la monoquimioterapia en esta cohorte de pacientes (HR 0,48; IC del 95%: 0,38 a 0,60; p <0,001) (4). Por lo tanto, el tratamiento a base de bevacizumab es una nueva opción estándar en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 664.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/12/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 11/12/2019. FECHA DICTAMEN 05/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2018. FECHA INICIO REAL 15/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AGO Research GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Kaiser-Friedrich-Ring 71 65185 Wiesbaden. PERSONA DE CONTACTO AGO Research GmbH - Study Office. TELÉFONO 0049 201 959812 0. FAX 0049 201 959812 21. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 3: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 5: HOSPITAL SON LLATZER

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 9: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 10: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 12: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JEREZ DE LA FRONTERA

CENTRO 14: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 15: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BEVACIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Avastin. NOMBRE CIENTÍFICO Bevacizumab. CÓDIGO RO4876646. DETALLE Information in the protocol (no specific maximum-may receive until objective radiological disease progression or unacceptable toxiciy or patient withdrawal). PRINCIPIOS ACTIVOS BEVACIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrate for concentrate for solution for infusion. HUÉRFANO No. ATC L01XC07 - BEVACIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tecentriq. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO RO5541267. DETALLE Information in the protocol (no specific mamximum-may receive until objective radiological disease progression or unacceptable toxicity or patient withdrawal). PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.