Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado y con doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de clorhidrato de emixustat con placebo para el tratamiento de la atrofia macular secundaria a la enfermedad de Stargardt.

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003498-82.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluación de Emixustat para el tratamiento de la Enfermedad de Stargardt.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patología ocular [C11].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado y con doble ciego para comparar la eficacia y la seguridad de clorhidrato de emixustat con placebo para el tratamiento de la atrofia macular secundaria a la enfermedad de Stargardt.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Stargardt.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Stargardt.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los sujetos que cumplan todos los criterios siguientes en la selección y el inicio (a menos que se indique lo contrario) pueden ser aptos para su inclusión en el estudio:
1. Hombres o mujeres, edad ¿16 años.
2. Diagnóstico clínico de AM secundaria a ESTG en uno o ambos ojos, según lo determinado por el investigador.
3. El sujeto debe tener 1 o más mutaciones patógenas en el gen ABCA4 (miembro 4 de la subfamilia de transportadores dependientes de ATP). Si solo se identifica una mutación patógena en ABCA4 o dos mutaciones patógenas en ABCA4 que normalmente se producen en el mismo alelo (es decir, ¿en cis¿), el sujeto debe tener un fenotipo de ESTG característico (al menos un ojo presenta manchas a nivel del epitelio pigmentado de la retina [EPR] observadas normalmente en la ESTG) y ser aprobado por el promotor. Si se identifican 2 o más mutaciones patógenas que no suelen aparecer en el mismo alelo, no se precisa un fenotipo de ESTG característico ni la aprobación aparte del promotor. No se precisa análisis de separación. El promotor determinará la capacidad patógena de todas las mutaciones en colaboración con expertos en genética oftálmica.
4. El ojo del estudio debe cumplir los siguientes criterios según lo determinado mediante evaluación de la central de lectura para estudios de imagen de autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) en la selección:
a. El área total de autofluorescencia claramente reducida (DDAF)
i. Si la lesión es unifocal: ¿3,0 ¿ 22,0 mm2 (~1,2 ¿ 8,7 áreas de disco) en tamaño.
ii. Si la lesión es multifocal: ¿1,0 ¿ 22,0 mm2 (~0,4 ¿ 8,7 áreas de disco) en tamaño.
b. La totalidad de la lesión debe visualizarse por completo en la imagen centrada en la mácula (campo 2 ¿ Imagen de la mácula). La lesión de DDAF debe poder capturarse en su totalidad y todos los bordes de la lesión debe ser ¿300 micras desde todos los bordes de la imagen.
5. Puntuación de letras de MAVC según el estudio de la retinopatía diabética con tratamiento temprano (ETDRS) ¿25 letras (aproximadamente ¿20/320 de Snellen) en el ojo del estudio en la selección.
6. Claridad suficiente del medio ocular y dilatación suficiente de las pupilas para permitir la obtención de buena calidad de la imagen de la atrofia macular en el ojo del estudio, según lo determinado por el investigador.
7. Capacidad para administrarse de forma fiable la medicación oral por sí mismo o con la ayuda disponible.
8. Capacidad y disponibilidad para proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito
a. Para los sujetos ¿18 años de edad: capacidad y disponibilidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
b. Para los sujetos ¿16 y <18 años de edad: capacidad y disponibilidad para proporcionar el asentimiento informado por escrito y tener un progenitor o tutor legal capaz y dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito para el menor antes de que el sujeto se someta a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los sujetos quedarán excluidos de la participación en el estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios en la selección o al inicio (a menos que se indique lo contrario):
1.AM asociada con una afección distinta de la ESTG en cualquiera de los ojos.
2.DDAF con zona contigua de la atrofia peripapilar en el ojo del estudio, según lo determinado por el centro de lectura.
3.Mutación/es en cualquiera de los siguientes genes: elongación de ácidos grasos de cadena muy larga de tipo 4 (ELOVL4), prominina 1 (PROM1) o periferina 2 (PRPH2)/degeneración retiniana lenta (DRL), determinados por el promotor en colaboración con expertos en genética oftálmica como posibles causantes de enfermedad.
4.Si se analizan, cualquier mutación:
a.En un gen/es que codifica(n) una proteína del ciclo visual (p. ej., epitelio pigmentario retiniano 65 [EPR65], lecitin:retinol aciltransferasa [LRAT], retinol deshidrogenasa 12 [RDH12], RDH5 y proteína de unión a retinaldehído 1 [RLBP1]), confirmada por el promotor en colaboración con expertos en genética oftálmica como posible causante de enfermedad. No se precisa análisis para estas mutaciones.
b.Se asocia con distrofia/degeneración retiniana distinta de ESTG, confirmada por el promotor en colaboración con expertos en genética oftálmica como posible causante de enfermedad. No se precisa análisis.
5.Presencia en cualquiera de los ojos de una enfermedad ocular activa que, en opinión del investigador, ponga en peligro o confunda la función visual, incluidos, entre otros, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, uveítis, otras enfermedades maculares o glaucoma no controlado/hipertensión ocular.
6.Antecedentes de cirugía intraocular o de la superficie ocular en cualquier ojo ¿3 meses anteriores a la selección.
7.Participación actual/previa en un estudio de intervención para tratar la ESTG utilizando terapia génica o tratamientos con células madre.
8.Participación actual/previa en un estudio para tratar la ESTG utilizando un derivado de la vitamina A ¿6 meses antes de la selección.
9.Participación actual/previa en un estudio para tratar la ESTG utilizando un inhibidor del complemento ¿6 meses antes de la selección.
10.Hipersensibilidad grave conocida a emixustat o cualquiera de los excipientes de los comprimidos de emixustat (celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico).
11.Medicamentos prohibidos: Consulte el protocolo
12.Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la selección: Consulte el protocolo
13.Participación en cualquier estudio con un fármaco en investigación en los 30 días previos a la selección.
14.Participación en cualquier estudio con un dispositivo en investigación intervencionista en los 60 días previos a la selección.
15.Participación prevista durante el período del estudio en cualquier estudio con un fármaco en investigación o un dispositivo en investigación intervencionista.
16.Presencia de otra enfermedad general u oftálmica, hallazgo en la exploración física o hallazgo en pruebas analíticas que, según el investigador, contraindique el uso de un fármaco en investigación, ponga al paciente en riesgo por su participación en el estudio, podría interferir en la evaluación de la eficacia o la seguridad de emixustat, afecte negativamente al cumplimiento del sujeto con el protocolo, confunda la interpretación de los datos del estudio, o pueda poner en peligro la capacidad del sujeto para completar el protocolo.
17.Cáncer actual o antecedentes (excepto carcinoma basocelular tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas de la piel) en el año previo a la selección.
18.Antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica inestable, arritmia cardíaca no controlada u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva en los 6 meses previos a la selección.
19.Resultados anómalos en el ECG que el invest. considere clínicamente significativos en la selección.
20.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
21.Las pacientes en edad fértil (no son posmenopáusicas durante al menos dos años y no son estériles quirúrgicamente) que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptado médicamente con su pareja sexual masculina no esterilizada quirúrgicamente desde la selección hasta 30 días después de la finalización del estudio. Los métodos anticoncept. médicamente aceptados son la abstinencia, anticoncept. hormonales, dispositivo anticoncept. intrauterino no hormonal con espermicida, preservativo con espermicida, esponja anticoncept. con espermicida, diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida.
22.Los sujetos varones que no estén esterilizados quirúrgicamente y que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aceptado médicamente con su pareja de sexo femenino en edad fértil (como se indica anteriormente) desde la selección hasta 30 días después de la finalización del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia será la tasa media del cambio desde el inicio en el área total de las lesiones de AM en el ojo del estudio (en mm2 al año), definida como el área con una disminución clara de autofluorescencia capturada por FAF de iluminancia reducida.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyen:
1. Cambio medio desde el inicio en la sensibilidad retiniana según la evaluación mediante microperimetría fotópica
2. Cambio medio desde el inicio en la sensibilidad al contraste.
3. Cambio medio desde el inicio en la velocidad de lectura.
4. Cambio medio desde el inicio en la puntuación de letras de MAVC del ETDRS.
5. Tasa media de cambio desde el inicio en el área total de la disminución de autofluorescencia (disminución clara más disminución cuestionable), según lo determinado mediante FAF con iluminancia reducida.
6. Tasa media de cambio desde el inicio en el área total de pérdida de ZE, según TCO-DE
7. Cambio medio desde el inicio en el grosor medio de CNE, según TCO-DE
8. Cambio medio desde el inicio en los instrumentos de CdV.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si el clorhidrato de emixustat (emixustat) reduce la velocidad de progresión de la atrofia macular (AM) en comparación con placebo en pacientes con enfermedad de Stargardt (ESTG).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar:
1. la seguridad y la tolerabilidad de emixustat en comparación con el placebo (Vs placebo)
2. los cambios en la sensibilidad de la retina según lo determinado por microperimetría fotópica con emixustat Vs placebo
3. los cambios en la sensibilidad al contraste con emixustat Vs placebo
4. los cambios en la velocidad de lectura con emixustat Vs placebo
5. los cambios en la puntuación de letras de la agudeza visual mejor corregida (MAVC) con emixustat Vs placebo
6. Evaluar los cambios en el área total de disminución de autofluorescencia (disminución clara más disminución cuestionable) con emixustat Vs placebo
7. los cambios en el área total de pérdida de zona elipsoide (ZE) con emixustat Vs placebo
8. los cambios en el grosor medio de la capa nuclear externa (CNE) con emixustat Vs placebo
9. los cambios en los instrumentos de la calidad de vida (CdV) con emixustat Vs placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 24 meses.

JUSTIFICACION El clorhidrato de emixustat (emixustat) es un fármaco en investigación en desarrollo clínico por parte de Acucela Inc. para enfermedades de la retina, incluida la enfermedad de Stargardt (STGD). Este estudio está diseñado para obtener información sobre la seguridad y la eficacia de emixustat en comparación con placebo cuando se administra a pacientes humanos para tratar la atrofia macular (MA) a causa de la STGD. La STGD es una enfermedad rara, degenerativa y hereditaria de la retina que afecta aproximadamente a 1 entre 8000 a 10 000 personas y es el tipo más frecuente de distrofia macular hereditaria. La STGD se caracteriza por un exceso de acumulación de lipofuscina. La lipofuscina, que normalmente se acumula con la edad, consiste en lípidos, proteínas y bis-retinoides tóxicos. Se cree que la acumulación de bis-retinoides causa disfunción de las células del epitelio pigmentario retinal, lo que conlleva la muerte de fotorreceptores y pérdida de visión. Aunque existen múltiples subtipos de STGD, la STGD autosómica recesiva (STGD1) representa la gran mayoría (>95 %). La STGD1 se diagnostica normalmente en las tres primeras décadas de vida y es causada por mutaciones en el gen ABCA4. Los hallazgos preclínicos sugieren que emixustat administrado por vía oral puede ralentizar la progresión de la STGD. El tratamiento crónico con emixustat retrasa la velocidad a la que se acumulan estas toxinas. No existen tratamientos aprobados para la STGD. Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo para determinar si emixustat reduce la tasa de progresión de MA en comparación con placebo en sujetos con STGD. Habrá 2 grupos de tratamiento: emixustat y placebo. Los pacientes serán asignados de forma aleatoria en una proporción 2:1. Dos de cada tres pacientes recibirán emixustat y uno de cada tres pacientes recibirá placebo.
La hipótesis es que emixustat podría reducir la tasa de progresión de MA en comparación con placebo en sujetos con STGD.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 162.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 26/04/2019. FECHA DICTAMEN 09/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 06/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Acucela Inc. DOMICILIO PROMOTOR 818 Stewart St., Suite 1110 98101 Seattle, WA. PERSONA DE CONTACTO Acucela - Clinical Trial Helpdesk. TELÉFONO +1 206 8058310. FAX . FINANCIADOR Acucela Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oftalmología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 26/04/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Emixustat hydrochloride. CÓDIGO ACU-4429. DETALLE 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Emixustat hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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