Estudio de búsqueda de dosis de la eficacia y la seguridad de bardoxolona de metilo en pacientes con hipertensión pulmonar.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004793-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluación de Bardoxolona de metilo en pacientes con Hipertensión Pulmonar (HP).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de búsqueda de dosis de la eficacia y la seguridad de bardoxolona de metilo en pacientes con hipertensión pulmonar.

INDICACIÓN PÚBLICA Elevada tensión arterial en los pulmones.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión Pulmonar.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes adultos de ambos sexos, entre 18 y 75 años (ambas inclusive) que otorguen su consentimiento para participar en el estudio.
2.IMC>18,5 kg/m2.
3.Hipertensión pulmonar sintomática de Clase funcional II y III (OMS).
4.HP de los Grupos I, III o V (OMS), de acuerdo con los criterios siguientes:
a.paciente diagnosticado de una HAP del Grupo I (OMS), uno de los subtipos siguientes:
i.HAP idiopática o hereditaria.
ii.HAP asociada a una conjuntivopatía.
iii.HAP asociada a derivaciones sistémico-pulmonares, al menos 1 año después de la reparación quirúrgica de la derivación.
iv.HAP asociada a una toxicidad anorexígena o farmacógena.
v.HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
b.En el caso de una HP del Grupo III (OMS), el diagnóstico primario debe ser uno de los subtipos siguientes:
i.Conjuntivopatía asociada a NI (C-NI).
ii.Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), según las directrices de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS) (Raghu, 2011).
iii.Neumonía intersticial no específica (NINE) o los siguientes subtipos de neumonía intersticial idiopática, de acuerdo con las directrices de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society (ATS/ERS) (Travis, 2013):
1.Neumopatía intersticial asociada a bronquiolitis respiratoria.
2.Neumonía intersticial descamativa.
3.Neumonía organizada idiopática.
4.Neumonitis intersticial aguda.
5.Neumonía intersticial linfoide idiopática.
6.Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática.
7.Neumonía intersticial idiopática, sin especificar, incluidos pacientes a los que no se les ha realizado una biopsia pulmonar; o
c.en el caso de la HP del Grupo V (OMS), se debe haber diagnosticado sarcoidosis al paciente.
5.El paciente fue sometido a un cateterismo cardíaco derecho diagnóstico y fue documentado antes del Día 1, confirmando el diagnóstico de HP, de acuerdo con los criterios siguientes:
a.Si le diagnosticaron una HAP del Grupo I (OMS), entonces:
i.Presión arterial pulmonar media¿25 mm Hg (en reposo).
ii.Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP)¿15 mm Hg.
iii.Resistencia vascular pulmonar>240 dina.seg/cm5p>3 mm Hg/litro (l)/minuto.
b.Si no se ha diagnosticado una HAP del Grupo I (OMS), entonces:
i.Presión arterial pulmonar media¿21 mm Hg (en reposo).
ii.Presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP)¿15 mm Hg.
iii.Resistencia vascular pulmonar >160 dina.seg/cm5.
6.Presenta una concentración de BNP¿400 pg/ml.
7.Presenta una distancia recorrida en 6 minutos (DR6M)¿150 metros en dos pruebas consecutivas, realizadas en días distintos antes de la randomización, donde las medidas de las dos pruebas se encontraban dentro del 15% respecto una de la otra.
8.No ha recibido más de dos (2) tratamientos específicos para la HAP. Pacientes con HAP del Grupo I (OMS) de la Cohorte 3b incluidos en el estudio fuera de Estados Unidos deben no estar recibiendo (0) o estar recibiendo un (1) tratamiento para la HAP. El tratamiento de la HAP debe ser con una dosis estable durante un mínimo de 90 días antes del Día 1.
9.Para los Grupos III o V (OMS), el tratamiento específico de la enfermedad debe llevarse con una dosis estable durante 30 días.
10.Ha llevado una dosis estable durante los 30 días previos al Día 1, si está recibiendo alguno de los siguientes tratamientos que podrían afectar a la HAP: vasodilatadores (lo que incluye antagonistas del calcio), digoxina, complementos de L-arginina u oxígeno suplementario.
11.Si está recibiendo prednisona, ha llevado una dosis estable de ¿20 mg/día (o una dosis equivalente si se trata de otro corticoesteroide) durante un período mínimo de 30 días antes del Día 1. Si está recibiendo tratamiento para la conjuntivopatía con otros fármacos, las dosis deben permanecer estables durante todo el estudio.
12.Presenta pruebas funcionales pulmonares (PFP) en los 90 días previos al Día 1 que reúnen los criterios siguientes:
a.Para los pacientes que padezcan una HAP del Grupo I (OMS) y una conjuntivopatía, una capacidad pulmonar total (CPT)¿65% (predicha).
b.Para todos los demás pacientes con una HAP del Grupo I (OMS):
i.Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)¿65% (predicho).
ii.O un cociente FEV1/Capacidad vital forzada (FEV1/FVC)¿65%.
c.En el caso de los pacientes con HP del Grupo III o V (OMS), capacidad pulmonar total (CPT) comprendida entre el 50 y el 90% (predicha)
13.Para los pacientes del Grupo I (OMS), que contaran con una gammagrafía pulmonar de ventilación y perfusión (V/P), un TAC helicoidal o una neumoangiografía previas al screening que no muestren indicios de una enfermedad tromboembólica (es decir, debe indicar una probabilidad normal o baja de embolia pulmonar). Si la gammagrafía V/P muestra resultados anómalos (p. ej., resultados anómalos o baja probabilidad), se debe excluir una enfermedad tromboembólica crónica con un TAC o una neumoangiografía selectiva de confirmación.
*Por favor, vea resúmen de protocolo para el resto de criterios.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Participación en otros ensayos clínicos que impliquen el estudio o el uso de fármacos con una forma distinta a la autorizada o que se empleen para una indicación no autorizada en los 30 días previos al Día 1.
2.Inicio de un programa deportivo de rehabilitación cardiopulmonar en los 3 meses (90 días) previos al Día 1 o cuyo inicio se haya programado durante la Etapa 1 del estudio.
3.Interrupción de la administración de cualquier tratamiento crónico de la HP en los 60 días previos al Día 1.
4.Que el paciente precise la administración de inótropos por vía intravenosa en los 30 días previos al Día 1.
5.El paciente presenta una hipertensión sistémica no controlada, constatada por una tensión arterial (TA) sistólica (sentado) >160 mm Hg o una tensión arterial diastólica (sentado) >100 mm Hg durante el screening, después de un período de reposo.
6.El paciente presenta una TA sistólica <90 mm Hg durante el screening después de un período de reposo.
7.Pacientes del Grupo III (OMS) que padezcan una hipertensión pulmonar asociada principalmente a una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos respiratorios asociados a trastornos del sueño o trastornos de hipoventilación alveolar.
8.Pacientes de los Grupos III o V (OMS) que precisen oxígeno suplementario en reposo, con una tasa >4 l/min o presenten unas concentraciones de saturación periférica de oxígeno capilar (SpO2) <92 %.
9.El paciente presenta antecedentes de cardiopatía ventricular izquierda clínicamente significativos, lo que incluye, entre otras, alguno de los siguientes trastornos:
a.Valvulopatía congénita o adquirida, clínicamente significativa, salvo insuficiencia tricuspídea debida a la hipertensión pulmonar.
b.Constricción pericárdica.
c.Miocardiopatía restrictiva o congestiva.
d.Fracción de eyección ventricular izquierda <40% observada en la ecocardiografía (ECO) en los 60 días previos al Día 1.
e.Cualquier antecedente previo o actual de coronariopatía sintomática (infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación aortocoronaria o dolor de pecho anginoso).
10.Inestabilidad clínica en las 8 semanas previas al Día 1, como hospitalización por síntomas respiratorios o cardíacos, insuficiencia cardíaca descompensada aguda, síncope o cualquier otro acontecimiento que a juicio del Investigador sugiera que el paciente no es adecuado para participar en el estudio.
11.Pacientes que presenten más de dos de los factores de riesgo siguientes de padecer una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo:
a.>65 años de edad.
b.IMC ¿ 0 kg/m2.
c.Antecedentes de hipertensión sistémica.
d.Antecedentes de diabetes de tipo 2.
e.Antecedentes de fibrilación auricular.
12.Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos al Día 1.
13.Apnea del sueño obstructiva no tratada.
14.En el caso de los pacientes que padezcan una HAP asociada al VIH, cualquiera de los siguientes puntos:
a.Infecciones oportunistas activas concurrentes en los 180 días antes del screening.
b.Carga vírica detectable en los 90 días previos al screening.
c.Recuento de linfocitos T con cúmulo de diferenciación 4 (CD4+) <200 mm3 en los 90 días previos al screening.
d.Cambios del tratamiento antirretrovírico en los 90 días previos al screening.
e.Uso de pentamidina inhalada.
15.Pacientes que presenten antecedentes de hipertensión portal o hepatopatía crónica, lo que incluye hepatitis B o hepatitis C (con pruebas de una infección reciente o de replicación vírica activa), definida como una insuficiencia hepática de leve a grave (Clases A-C de Child-Pugh).
16.Concentraciones de aminotransferasas (ALAT o ASAT) séricas >1,5 × límite superior de normalidad (LSN) en el screening.
17.Concentración de hemoglobina (Hb) <10,5 g/dl en el screening.
18.Diagnóstico de síndrome de Down.
19.Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos al screening, a excepción de los carcinomas cutáneos o cervicouterinos localizados.
20.Bacteriosis, micosis o virosis activas, incompatibles con el estudio.
21.Sospecha o confirmación de toxicomanía o alcoholemia, a juicio del Investigador.
22.Intervención quirúrgica en los 30 días previos al screening o programada durante el estudio.
23.No estar dispuesto a tomar medidas anticonceptivas (tanto los varones con pareja en edad fértil como las mujeres en edad fértil) durante el screening, mientras estén tomando el fármaco del estudio y durante al menos los 30 días posteriores a la toma de la última dosis del fármaco del estudio.
24.Mujeres embarazadas o en el periodo de lactancia.
25.Cualquier incapacidad o afectación que impida la realización de la prueba de deambulación de 6 minutos.
26.Cualquier parámetro analítico anómalo que, a juicio del Investigador, ponga al paciente en riesgo si entra en el estudio.

*Por favor, vea resúmen de protocolo para el resto de criterios.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia:
Variación respecto al momento basal de la distancia recorrida en una marcha de 6 minutos (PD6M) hasta la Semana 16.
Seguridad:
Frecuencia, intensidad y relación existente de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves con el fármaco del estudio, medicamentos simultáneos y variación respecto al momento basal observadas en las evaluaciones siguientes: exploraciones físicas, medición de las constantes vitales, seguimiento ambulatorio de la tensión arterial durante 24 horas (SATA; únicamente en las Cohortes 1 y 2), electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), determinaciones analíticas y peso.

VARIABLES SECUNDARIAS Variación respecto al valor basal observada en las evaluaciones siguientes: prohormona N-terminal
del péptido natriurético de tipo B (NT-proBNP); índice de disnea de Borg; clase funcional (CF) de la
hipertensión arterial pulmonar (HAP) según la clasificación OMS/New York Heart Association
(NYHA, asociación de cardiología de Nueva York); parámetros recopilados durante la
ecocardiografía Doppler (ECO; únicamente en el caso de las Cohortes 1 y 2); prueba de esfuerzo
cardiopulmonar (PEC) opcional, resonancia magnética (RM) opcional; prueba muscular mediante
espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS, near-infrared spectroscopy) opcional y biopsia muscular
opcional; empeoramiento clínico; concentraciones de anticuerpos autoinmunitarios en pacientes que
padezcan una conjuntivopatía (Cohortes 3a y 4a); variaciones en los parámetros de la actividad
pulmonar en pacientes que padezcan una conjuntivopatía o neumopatía intersticial (Cohortes 3a y
4); número de úlceras dactilares en pacientes con esclerodermia (Cohortes 3a y 4a); y porcentaje de
pacientes con esclerodermia que no presenten úlceras dactilares nuevas (Cohortes 3a y 4a);
variaciones producidas desde el momento basal en pacientes que padezcan sarcoidosis
(Cohorte 4d) en los parámetros recopilados durante las radiografías de tórax, las TEP/TACAR
(tomografía por emisión de positrones/tomografía axial computarizada de alta resolución), los perfiles
de mediadores inflamatorios, el cuestionario para pacientes con sarcoidiosis de King y la evaluación
de la afectación orgánica en la sarcoidosis.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el intervalo de dosis recomendado para el estudio posterior de bardoxolona metilo.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la variación respecto al momento basal de la prueba de deambulación de 6 minutos (PD6M) de los pacientes tratados con bardoxolona metilo, en comparación con los que reciban placebo, durante 16 semanas.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con bardoxolona metilo de 16 semanas de duración, en comparación con la administración de placebo durante 16 semanas.
Exploratorios:
Determinar el efecto de la bardoxolona metilo en la hipertensión pulmonar (HP) asociada a una conjuntivopatía, una neumopatía intersticial y a causas idiopáticas, que incluyen subgrupos de pacientes con una HP de Grupo III o V según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Eficacia de los criterios de valoración, serán evaluados en Screening y los días 1 (Cohorte 3 y 4 solo), 28, 56, 84, 112.

La seguridad de los criterios de valoración serán evaluados en cada visita, ECG en Screening, día 112, visita de fin de tratamiento y de seguimento, laboratorio clínico y peso, serán evaluados en Screening y los días 1, 7, 14, 28, 42 (Cohorte 3 y 4 solo), 56, 84, 112, visitas de fin de tratamiento y de seguimiento y para Cohorte 3 y 4 también en las semanas 18, 20, 22, 24, 32. Cohortes 1 y 2 tienen seguimiento ambulatorio de la tensión arterial durante 24 horas hechas en los días de screening y días 28 y 112.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NT-ProBNP:screening(Sc),días(D)1,7,14,28,56,84,112,sem(S)18,20,32,56,FT,SGycohortes(C)3,4 tb:D42,S22,24:Ind.de disneaBorg:D1(C3,4),28,56,84,112,S20,32,56,FT,SG.OMS/NYHA HAP CF:Sc,D1,112,S32,FT,SGyC3,4 en S16,20.ECO(C1,2):Sc,D1,28,112/FT.Opcional:-PEC: Sc,D1,28,112,FT,SGyS18,20,32,56, paraC1,2.-MR/NIRS test musc:D1,28,112/FT.-biops musc:D1,112/FT.Antic. autoinmunit. pactes c/conjuntivopat (C3a,4a): S,D112/FT.Variaciones parám. actividad pulmonar pactes c/conjuntivopat y/o neumopat intersticial(C3a,4):Sc,D1,28,56,84,112/FT,SG.Nºúlceras dactilares pactes c/esclerodermia(C3a,4a) en:Sc,D112/FT.% pactes c/esclerodermia no úlceras dactilares nuevas(C3a,4a):Sc,D112/FT.Cambios en pactes c/sarcoidosis(C4d) parám. recopilados enRX/tórax TEP/TACAR,CuestSarcoidosisKing, AfectOrgSarcoidosis: Sc,D112/FT.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 198.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/06/2017. FECHA DICTAMEN 31/05/2017. FECHA INICIO REAL 01/08/2017. FECHA FIN ESPAÑA 30/09/2017. FECHA FIN GLOBAL 16/05/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/05/2018. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 30/09/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA El objetivo del reclutamiento se ha alcanzado a nivel mundial. En España no ha habido ningún paciente, por lo que se finaliza anticipadamente el ensayo en España (los dos pacientes que se examinaron se consideraron fallo de selección (fallo de Screening)). FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Reata Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 2801 Gateway Drive, Suite 150 75063 Irving, TX. PERSONA DE CONTACTO Reata Pharmaceuticals, Inc. - Clinical team. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Reata Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Bardoxolone methyl. CÓDIGO RTA 402. DETALLE 32 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS bardoxolone methyl. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.