Estudio sobre los efectos a largo plazo en las habilidades mentales en niños de 4 a 5 años con una enfermedad causada por el déficit en una enzima (fenilcetonuria) que hayan sido tratados con Kuvan® (un producto medicinal destinado a restaurar ese déficit) durante 7 años.

Fecha: 2013-10. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2009-015844-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio sobre los efectos a largo plazo en las habilidades mentales en niños de 4 a 5 años con una enfermedad causada por el déficit en una enzima (fenilcetonuria) que hayan sido tratados con Kuvan® (un producto medicinal destinado a restaurar ese déficit) durante 7 años.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase IV, abierto y de una sola cohorte, de los resultados neurocognitivos (NC) a largo plazo en niños de 4 a 5 años con fenilcetonuria tratados con dihidrocloruro de sapropterina (Kuvan®) durante 7 años.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad, en la que un defecto genético produce una enzima no funcional, que causa acúmulo en el cuerpo de un aminoácido (fenilalanina) y la presencia de un derivado en orina (fenilcetonuria).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Fenilcetonuria.

CRITERIOS INCLUSIÓN La población destinataria de este ensayo consiste en niños con diagnóstico confirmado de fenilcetonuria.
Criterios de inclusión
- Pacientes ambulatorios de ambos sexos, de 4 a 5 años de edad (>o=4 y <6) en el momento de la firma del documento de consentimiento informado por el(los) progenitor(es) o tutor(es).
- Diagnóstico de fenilcetonuria con confirmación clínica y bioquímica, incluido un mínimo de dos valores independientes de concentración sanguínea de fenilalanina >o=400 µmol/L.
- Tolerancia definida a la fenilalanina alimentaria antes de la administración de Kuvan®/tetrahidrobiopterina (BH4) compatible con el diagnóstico de fenilcetonuria.
- Con respuesta a Kuvan®/BH4:
- En los sujetos tratados actualmente con Kuvan®/BH4 en la selección: el sujeto es un "respondedor" a juicio del investigador según el efecto documentado de Kuvan®/BH4 sobre la concentración de fenilalanina y/o la tolerancia a la fenilalanina.
- En los sujetos no tratados con Kuvan®/BH4 en la selección: se ha realizado una prueba de respuesta durante la selección o se dispone de sus resultados en la historia clínica del paciente y cumple los tres criterios siguientes: se ha observado una disminución de la concentración sanguínea de fenilalanina de un mínimo del 30 % transcurrido un mínimo de 24 horas con una dosis de un mínimo de 10 mg/kg/día.
- Coeficiente intelectual (IQ) >o=70, evaluado con la segunda parte de la escala WPPSITM-III.
Nota: Si se ha realizado esta misma prueba a un sujeto hasta 3 meses antes de la selección como parte de su seguimiento clínico, podrá registrarse la puntuación, sin necesidad de repetir la prueba.
- Buen cumplimiento del tratamiento dietético (incluida la dieta baja en fenilalanina prescrita y las cantidades prescritas de suplementos proteínicos sin fenilalanina y alimentos bajos en fenilalanina), a juicio del investigador.
- Concentración de fenilalanina bien controlada, a juzgar por un mínimo del 75 % de la concentración de fenilalanina dentro del objetivo recomendado en cada centro durante los 3 meses anteriores.
- Dieta baja en fenilalanina, comenzada en las 3 primeras semanas de vida.
- Progenitor(es) o tutor(es) dispuestos a cumplir todos los procedimientos del estudio, mantener un cumplimiento estricto de la dieta, y con voluntad y capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito, firmado, antes de la práctica de cualquier actividad relacionada con el ensayo, así como capacidad del niño de cumplir los procedimientos del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Hipersensibilidad conocida a Kuvan® o a sus excipientes.
- Hipersensibilidad conocida a otras formulaciones aprobadas o no aprobadas de tetrahidrobiopterina.
- Diagnóstico previo de deficiencia de BH4.
- Uso actual de metotrexato, trimetoprim u otros inhibidores de la dihidrofolato-reductasa.
- Uso actual de medicamentos con un efecto conocido sobre la síntesis, el metabolismo o la acción del óxido nítrico.
- Uso actual de fármacos experimentales o no registrados (distintos de sapropterina/BH4) que pudieran influir en los resultados del estudio o uso de dichos agentes en el plazo de los 30 días anteriores a la selección.
- Uso concomitante de levodopa.
- Enfermedad o trastorno concomitante que pudiera inducir situaciones catabólicas repetidas, o influir en la participación en el ensayo, la dieta o el desarrollo NC, a juicio del investigador.
- Cualquier trastorno que, en opinión del investigador, supusiera para el sujeto un gran riesgo de incumplir el tratamiento o de no completar el ensayo.
- Participación en un ensayo clínico de investigación de cualquier otro agente distinto de Kuvan® en el plazo de los últimos 30 días.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración será la puntuación media del coeficiente intelectual (IQ) de niños fenilcetonúricos a dieta y tratados con Kuvan® tras 7 años de tratamiento en el estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS - Altura y peso en comparación con los patrones de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- Concentraciones sanguíneas de tirosina (Tyr), triptófano, prealbúmina y ácido metilmalónico en comparación con la normalidad según la edad.
- Puntuación y subpuntuaciones del coeficiente intelectual (IQ) en cada punto de tiempo:
- Valores en el momento basal del IQ verbal, el IQ de rendimiento y el IQ a escala completa (FSIQ) de la escala WPPSITM-III.
- Valores en los puntos de tiempo posteriores al momento basal de los índices de comprensión verbal, razonamiento perceptual, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento, y el FSIQ de la escala WISC®-IV.
-Cambio respecto al momento basal de la puntuación del FSIQ a los 2, 4 y 7 años.
- Tolerancia a la fenilalanina alimentaria durante el periodo de 7 años, a juzgar por la prescripción media trimestral de fenilalanina (en mg/día y en mg/kg/día) y el consumo medio semestral de fenilalanina (en mg/día).
- Concentración mensual de fenilalanina y concentración de fenilalanina el día de la prueba de coeficiente intelectual (IQ).
- Índice de control de la dieta (IDC; Index of Dietary Control = promedio de los valores semestrales de la mediana de concentración de fenilalanina entre el momento basal y los 2, 4 y 7 años).
- Cumplimiento del tratamiento (dieta+Kuvan®) en su evaluación mediante el porcentaje de la concentración mensual de fenilalanina dentro de la concentración sanguínea objetivo de fenilalanina durante el periodo del estudio y cumplimiento del tratamiento con Kuvan® en su evaluación mediante el porcentaje de comprimidos tomados.
- Frecuencia y distribución del genotipo de la fenilalanina-hidroxilasa (PAH) y las relaciones con la respuesta a Kuvan®/BH4.
- Seguridad (magnitud de la exposición a Kuvan®; naturaleza, incidencia y severidad de los acontecimientos adversos (AE)/acontecimientos adversos graves (SAE), incluida la relación con el tratamiento del ensayo, AE/SAE que conduzcan a una modificación de la dosis o al abandono del tratamiento del ensayo; cambios y alteraciones de las constantes vitales y los parámetros de los análisis de laboratorio con fines de seguridad; exploración física; uso de medicamentos concomitantes).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo consiste en evaluar los resultados neurocognitivos (NC) a largo plazo en niños con hiperfenilalaninemia (HPA) debida a fenilcetonuria (PKU) tratados con Kuvan® y una dieta baja en fenilalanina durante 7 años.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios fundamentales de este ensayo consisten en evaluar el crecimiento y la seguridad en niños con HPA debida a fenilcetonuria tratados con Kuvan® y una dieta baja en fenilalanina, y sometidos a seguimiento durante un periodo de 7 años.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A los 7 años de tratamiento con Kuvan® en el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A los 7 años de tratamiento con Kuvan® en el estudio.

JUSTIFICACION La fenilcetonuria (FCU) es una enfermedad metabólica rara que se da en personas que carecen de una enzima necesaria para que el organismo pueda metabolizar una sustancia llamada fenilalanina (Fen). La Fen es un aminoácido esencial (es como un ladrillo para la construcción de las proteínas del organismo) que el cuerpo necesita, pero que no lo puede fabricar. La Fen se obtiene de los alimentos. El organismo transforma la Fen en tirosina, que es otro aminoácido necesario para construir proteínas y sustancias químicas del cerebro. Cuando la Fen no se puede transformar, se va acumulando en la sangre una alta cantidad, lo que es tóxico para el cerebro. Si no se trata, puede provocar retraso mental, lesiones cerebrales y convulsiones (?ataques?). Por ello se deben controlar los niveles de Fen y mantenerlos dentro de unos límites. En el pasado, la FCU se trataba con una dieta baja en Fen. No obstante, aparte de que esta dieta no es fácil de seguir, estudios recientes han demostrado que puede conllevar riesgos de deficiencias nutricionales, como, por ejemplo, de vitamina D, B12, calcio e hierro, que, a su vez, pueden provocar problemas neurocognitivos y trastornos relacionados con la densidad de los huesos. Por lo tanto, es necesario considerar otras posibilidades terapéuticas. El desarrollo del cerebro es un proceso continuo a largo plazo que sucede durante la niñez. Los niveles de Fen en sangre tienen una gran influencia entre los 0 y los 10 años de edad. En consecuencia, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) requiere la realización de un estudio de 7 años para poder evaluar el desarrollo cerebral a largo plazo de los niños con FCU de entre 4 y 5 años tratados con Kuvan® y con una dieta restrictiva de Fen a lo largo de 7 años. Por otro lado, se necesita un período de observación prolongado para hacer un seguimiento del crecimiento de los niños, y, además, el seguimiento de 7 años permitirá obtener datos sobre la seguridad a largo plazo de Kuvan®.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 30.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 31/10/2013. FECHA INICIO REAL 01/04/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioMarin International Ltd., Shanbally, Ringaskiddy, County Cork, Ireland. DOMICILIO PROMOTOR BioMarin Europe Ltd., 164 Shaftesbury Avenue WC2H 8HL London. PERSONA DE CONTACTO BioMarin International Ltd. - Clinical Trials Information. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Merck KGaA. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Gastroenterología Pediátrica.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Pediatría.

CENTRO 3: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neuropediatría.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO BARAKALDO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Pediatría.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kuvan. DETALLE 7 years and 1 month. PRINCIPIOS ACTIVOS SAPROPTERIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido soluble. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.