ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CON DOBLE SIMULACIÓN Y COMPARADOR ACTIVO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE RITUXIMAB EN COMPARACIÓN CON MMF EN PACIENTES CON PÉNFIGO VULGAR.

Fecha: 2015-03. Area: Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-000382-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE RITUXIMAB EN COMPARACION CON MICOFENOLATO MOFETTILO EN PACIENTES CON PÉNFIGO VULGAR.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CON DOBLE SIMULACIÓN Y COMPARADOR ACTIVO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE RITUXIMAB EN COMPARACIÓN
CON MMF EN PACIENTES CON PÉNFIGO VULGAR.

INDICACIÓN PÚBLICA Pénfigo vulgar (PV).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pénfigo vulgar (PV).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Tener entre 18 y 75 años de edad.
-Formulario de consentimiento informado firmado.
-Primer diagnóstico confirmado de PV en los 24 meses anteriores, teniendo en cuenta todo lo que sigue: características histológicas de acantólisis obtenidas por medio de una biopsia de piel o de la mucosa y anticuerpos IgG adheridos al tejido mediante inmunofluorescencia directa
en la superficie del epitelio afectado.
-La presencia de enfermedad moderada a gravemente activa, definida como una puntuación general de actividad según el PDAI >=15
-Estar recibiendo corticoesteroides que forman parte del estándar de atención, que consisten en 60-120 mg/día de prednisona por v.o. ó equivalente (1,0-1,5 mg/kg/día) y, según criterio del investigador, se espera que reciba algún beneficio de la adición de un tratamiento inmunodepresor.
-Para las mujeres que no son postmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por tratamiento) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para mantener la abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, que incluyan al menos un método con un tasa de fracaso < 1 % por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables.
Los métodos de barrera siempre deben ser complementados con el uso de un espermicida.
Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso < 1 % por año incluyen la ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales establecidos, el uso adecuado de anticonceptivos hormonales orales o inyectables combinados y ciertos dispositivos intrauterinos.
-Para los hombres: comprometerse a mantener la abstinencia sexual o a usar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y comprometerse a no donar esperma durante este mismo período.
La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables.
-Comprometerse a evitar la exposición excesiva a la luz solar durante la participación en el estudio.
-Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Diagnóstico de pénfigo foliáceo o evidencia de pénfigo paraneoplásico u otra enfermedad
autoinmunitaria distinta del PV con formación de ampollas.
-Pacientes con antecedentes de reacción alérgica grave o anafiláctica a anticuerpos
monoclonales humanizados o murinos, o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del rituximab.
-Hipersensibilidad conocida o contraindicación a MMF, ácido micofenólico, polisorbato o
corticoesteroides orales.
-Ausencia de acceso venoso periférico.
-Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio.
Las mujeres que no son posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por
un tratamiento) o quirúrgicamente estériles deben obtener un resultado negativo en una
prueba de embarazo en suero o una prueba de embarazo en orina con una sensibilidad de ?50 mU/ml en la semana antes de la asignación aleatoria.
-Participación anterior en otro ensayo clínico intervencionista en los 28 días anteriores a la
asignación aleatoria.
-El uso de cualquier medicamento en fase de investigación en los 28 días o 5 semividas de
eliminación antes de la asignación aleatoria (lo que sea más largo).
-Enfermedad cardiovascular o pulmonar significativa (que incluye enfermedad pulmonar
obstructiva).
-Evidencia de cualquier enfermedad concomitante nueva o no controlada que, según criterio
del investigador, impediría la participación del paciente, incluidas, entre otras, trastornos
del sistema nervioso, renal, hepático, endocrino, neoplasias o gastrointestinales.
-Cualquier afección concomitante que requiere tratamiento con corticoides orales o
sistémicos en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con inmunoglobulina (Ig) i.v., plasmaféresis u otro procedimiento similar en las
8 semanas anteriores a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con medicamentos inmunodepresores (por ejemplo, azatioprina, MMF) en la
semana anterior a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con ciclofosfamida en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria.
-Presencia o antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria activa, incluido el
antecedente conocido de infección por VIH y otros trastornos hemáticos graves que causan
inmunodeficiencia.
-Infección activa conocida de cualquier clase (sin incluir las infecciones micóticas del lecho
ungueal) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o
tratamiento con antibióticos i.v. en las 4 semanas previas a la selección, o haber terminado
antibióticos orales en las 2 semanas previas a la asignación aleatoria.
Puede volver a considerarse la entrada en este estudio una vez que la infección haya
desaparecido por completo.
-Presencia o antecedentes de cáncer, que incluye tumores sólidos, neoplasias
hematológicas y carcinoma in situ (excepto el carcinoma basocelular
o epidermoide que ha sido extirpado y curado).
-Consumo actual de drogas o alcohol, o antecedentes de drogadicción o alcoholismo en las
24 semanas previas a la selección.
-Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la asignación aleatoria; excluye cirugía de
diagnóstico.
-Tratamiento con rituximab o tratamiento dirigido a los linfocitos B (por ejemplo, anti-CD20,
antiCD22 o anti-BLyS) en los 12 meses previos a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con una vacuna de virus vivos o atenuados en los 28 días previos a la
asignación aleatoria.
Se recomienda analizar cuidadosamente el registro de vacunación de un paciente y la
necesidad de inmunización antes de la entrada en el estudio.
-Evidencia de valores anormales de laboratorio de las enzimas hepaticas (AST, ALT) y pancreaticas (amilasa) o de los valores hematologicos.
-Resultados positivos en la serología del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B
(HBsAg), anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb) o el virus de la hepatitis
C (VHC) realizada en la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia:
Proporción de pacientes que logran una remisión completa sostenida sin experimentar un
acontecimiento que constituya el fracaso del tratamiento, según se evalúe en la semana 52.
La remisión completa sostenida se define como el logro de la curación de las lesiones
sin nuevas lesiones activas (es decir, puntuación de actividad de 0 según el PDAI)
mientras el paciente recibe 0 mg/día de prednisona o equivalente, y el mantenimiento
de esta respuesta durante un total de al menos 16 semanas consecutivas, durante el
período de tratamiento de 52 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia;
1.Tiempo hasta la exacerbación de la enfermedad.
2. Duración de la remisión completa sostenida.
3. Número total de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento.
4. Dosis acumulativa de corticoesteroides orales (prednisona o equivalente) durante el
período de tratamiento.
5. Tiempo hasta la remisión completa sostenida.
6. Cambios en la HRQoL, según la puntuación del DLQI, desde los valores iniciales hasta la
semana 52.
7. Cambio en la impresión de los pacientes de los síntomas de PV, según la puntuación del
PGIC durante el periodo de tratamiento.
8. Impresión del médico de cambio en los síntomas de PV del paciente, según la
puntuación del CGIC durante el periodo de tratamiento.

Seguridad:
9. Frecuencia de los acontecimientos adversos, que incluyen acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que provocaron la interrupción de la participación.
10. Constantes vitales y resultados de análisis de laboratorio clínicos (incluyen hemograma completo y bioquímica sanguínea).
11. Incidencia de anticuerpos humanos contra las Ig quiméricas (HACA).
12. Linfocitos B circulantes, linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales (NK), células plasmáticas y otros leucocitos.
13. Concentraciones plasmáticas de Ig (Ig total, IgG, IgM e IgA).
14. Acontecimientos adversos relacionados con los corticoesteroides en relación con la exposición a corticoesteroides.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MMF) en el logro
de la remisión completa sostenida, evaluada por el Índice de superficie de la enfermedad
pénfigo (Pemphigus Disease Area Index, PDAI, véase la Sección 3.4.1.1), y evaluada en la
semana 52 en pacientes con pénfigo vulgar (PV) moderado a gravemente activo.
- Evaluar la seguridad de rituximab en comparación con MMF, con un enfoque en los
acontecimientos adversos y los valores de laboratorio de seguridad.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con MMF,según tiempo transcurrido hasta exacerbación de la enfermedad,duración de la remisión completa sostenida,nºtotal de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento y tiempo hasta remisión completa sostenida inicial-Evaluar la exposición a los corticoesteroides durante 52 semanas-Evaluar rituximab en comparación con MMF en la calidad de vida relacionada con la salud,evaluada según Índice de calidad de vida dermatológica-Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según la impresión del paciente de los síntomas de PV,determinado mediante cuestionario Impresión global del cambio realizada por paciente-Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según impresión del médico de los síntomas de PV del paciente,determinado mediante cuestionario de Impresión global de cambio realizada por el médico-Evaluar los AA relacionados con los corticoesteroides en relación con exposición a corticoesteroides.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-8: Desde basal hasta Semana 52.
9-14: Desde basal hasta Semana 52 y al finalizar el estudio o interrupción anticipada #9, 11, 12 y 13 durante el periodo de seguimiento de seguridad de 48 semanas.

JUSTIFICACION Debido a su capacidad para agotar los linfocitos B patógenos, se le ha dado al rituximab
un uso diferente al indicado para varias afecciones autoinmunitarias, y hay cada vez
más indicios que justifican el uso satisfactorio de rituximab en el PV grave y resistente al
tratamiento. Una revisión de la bibliografía demuestra que se ha tratado a más de
400 pacientes con PV con rituximab que el 44 % de ellos ha recibido 2 dosis × 1000 mg
de rituximab i.v. (los días 1 y 15), con la administración repetida en algunos casos.
Varios estudios clínicos pequeños, no controlados iniciados por investigadores, en los
que se investigó el uso de rituximab en el PV con definiciones de las variables de
respuesta han demostrado tasas de remisión general completa de aproximadamente el
30 % al 90 %, según lo determinado por los investigadores (Feldman y Ahmed 2011).
La alta variabilidad en las tasas de remisión completa puede deberse a las diferencias en el tratamiento concomitante, la duración de la enfermedad, el número de ciclos de
rituximab administrados, los períodos de seguimiento y la definición de la remisión
completa (por ejemplo, la remisión completa con o sin tratamiento con corticoesteroides
a los 3-6 meses después del tratamiento con rituximab). Todos los pacientes tenían
enfermedad activa, a pesar del tratamiento inmunodepresor, y presentaron duraciones
variables de inicio de la enfermedad. Los resultados de varios estudios no controlados e
informes de casos seleccionados de rituximab en el PV (véase el Apéndice 10)
proporcionan datos de apoyo que indican que el rituximab ha proporcionado un
beneficio significativo para los pacientes con PV cuando los tratamientos
convencionales no han logrado controlar adecuadamente la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 124.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 09/03/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2015. FECHA INICIO REAL 31/08/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/12/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Dermatologia.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Dermatologia.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Dermatologia.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Dermatología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN MABTHERA®. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. CÓDIGO RO0452294/V02. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Mycophenolate mofetil

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN CELLCEPT®. NOMBRE CIENTÍFICO Mycophenolate mofetil. CÓDIGO RO1061443/F02. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Mycophenolate mofetil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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