Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva (iNHL)-CHRONOS 3.

Fecha: 2015-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003893-29.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio que investiga la eficacia y la seguridad de copanlisib en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva (iNHL)-CHRONOS 3.

INDICACIÓN PÚBLICA linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente tras recidiva.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad de entender y estar dispuestos a firmar el consentimiento informado por escrito. Deberá obtenerse el consentimiento informado firmado antes de los procedimientos específicos del estudio

2. Diagnóstico histológico confirmado de LNH indolente CD20 positivo con subtipo histológico limitado a:
- Linfoma folicular (LF) de grado G1-2-3a
- Linfoma linfocítico pequeño (LLP) con un recuento absoluto de linfocitos < 5x109/l en el momento del diagnóstico y en el momento de la inclusión
- Linfoma linfoplasmocitoide / macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
- Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)

3. Los pacientes deben haber presentado recidiva después de un mínimo de 1línea de tratamiento anterior, que incluyera rituximab y agentes alquilantes. Un tratamiento previo se define por uno de los siguientes supuestos: un mínimo de 2 meses de tratamiento con un único agente; un mínimo de 2 ciclos consecutivos de poliquimioterapia; trasplante autólogo; radioinmunoterapia. Se aceptará la exposición previa a PI3K siempre que no haya habido resistencia (ver también criterio exclusión 40)

4. Los pacientes sin MW deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente (que no debe haber sido irradiada previamente), de acuerdo con las recomendaciones para la Evaluación, Estadificación y Valoración de la Respuesta Iniciales del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: clasificación de Lugano

5. Los pacientes con MW que no tengan al menos una lesión medible bidimensionalmente en la evaluación radiológica basal deben presentar enfermedad medible, definida por la presencia de la paraproteína inmunoglobulina M (IgM), con un nivel máximo de IgM >= 2 veces el límite superior de la normalidad

6. Pacientes de ambos sexos >= 18 años.

7. Estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <= 2

8. Esperanza de vida mínima de 3 meses

9. Disponibilidad de tejido tumoral fresco y/o tejido tumoral de archivo en el momento de la selección

10. Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres deberán aceptar la adopción de medidas anticonceptivas apropiadas cuando sean sexualmente activos. Esta condición tendrá vigencia desde la firma del consentimiento informado hasta un mínimo de 3 meses tras la última administración de la medicación del estudio. El investigador o un colaborador designado deberá aconsejar al paciente sobre métodos anticonceptivos aceptables. En el estudio, los método anticonceptivos aceptables se definen como cualquier método (o combinación de métodos) recomendado desde el punto de vista médico, según las normas asistenciales

11. Valores analíticos basales aceptables, según evaluación en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio:
- Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN (< 3 veces el LSN en pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht o en pacientes con colestasis debido a adenopatías compresivas en el hilio hepático).
- Alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) <= 2,5 veces el LSN (<= 5 veces el LSN en pacientes con afectación del hígado por el linfoma)
- lipasa <= 1,5 veces el LSN
- Filtración glomerular (FG) >= 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula del estudio de modificación de la dieta en la enfermedad renal, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
- Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <= 1,5 veces el LSN.
- Cifra de plaquetas >= 75 000 células/mm3
- Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dl
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm3

12. Fracción de eyección ventricular izquierda >= 45 %

13. Los pacientes deben
- Tener un intervalo sin tratamiento >= 12 meses desde la finalización del último tratamiento con rituximab
O
- Ser considerados no apto para recibir quimioterapia por motivos de edad, enfermedades concomitantes y/o toxicidad residual por tratamientos previos. Los pacientes en los que está contraindicada la quimioterapia se definen por una de las siguientes características:
o Edad >= 80 años
o Edad < 80 años y al menos 1 de las siguientes afecciones:
- Al menos 3 enfermedades concomitantes de grado 3 según la escala CIRS-G (ver apendice 14.7)
O
- Al menos 1 enfermedad concomitante de grado 4 según la escala CIRS-G (si se considera compatible con la participación en el estudio - ver criterio de exclusión nº 26).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Por limitación de espacio solo se traducen los CE más relevantes:
3.Dx. confirmado histológicamente de LF de grado 3b o enfermedad transformada o leucemia linfocítica crónica
4.Última infusión de rituximab en los 12 meses previos al inicio del siguiente tto
5.Neoplasia maligna previa o concurrente distinta del LNH de crecimiento lento en cuanto a localización primaria o histología en los 5 años anteriores al inicio del tratamiento, salvo cáncer de cuello de útero in situ tratado de forma curativa, cáncer de piel no melanoma y tumores de vejiga superficiales (Ta, Tis y T1) y cancer de prostata asintomatico sin metastasis conocidas que no requiera tto o solamente tto hormonal y con antigeno especifico de prostata normal >=1 año antes de la randomización
6.Afectación linfomatosa conocida del SNC
7.Insuficiencia cardíaca congestiva de clase >II NYHA
8.Angina inestable, angina de nueva aparición. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio
9.HTA no controlada
10.DM de tipo I o II con HbA1c > 8,5 % o glucemia en ayunas > 160 mg/dl en la selección
11.Acontecimientos embólicos o trombóticos venosos o arteriales como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tto de estudio
14.Antecedentes conocidos de VIH
15.Hepatitis B(VHB) o C(VHC). Se deberá volver a realizar pruebas de detección del VHB y C a todos los pacientes hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio, utilizando las pruebas analíticas habituales para la detección de los v. de la hepatitis. Los pacientes con positividad para HBsAg o HBcAb serán elegibles si presentan negatividad para ADN-VHB; los pacientes con positividad para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si presentan negatividad para ARN-VHC
17.Pacientes con signos o antecedentes de diátesis hemorrágica Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado >= 3 según los CTCAE en las 4 semanas previas al inicio del tto de estudio
19.Proteinuria >= grado 3 según los CTCAE
20.Antecedentes o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o deterioro grave de la función pulmonar
21.Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
23.Toxicidad no resuelta de grado >1 según los CTCAE atribuida a cualquier tto o procedimiento previo, salvo alopecia, neuropatia periferica o parametros de medula osea
24.Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de los fármacos del estudio o excipientes de la formulación
25.Consumo de sustancias psicoactivas y trastornos médicos, psicológicos o sociales que puedan interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio
26.Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento terapéutico en el estudio
28.Tto con cualquier fármaco en investigación, aparte de inhibidores de la PI3K, en los últimos 28 días antes del inicio del tto a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto
29.Tto inmunosupresor en curso
30.Radioterapia o inmuno/quimioterapia en las 4 semanas previas al inicio del tto, a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto
31.Radioinmunoterapia o trasplante autólogo en los 3 meses previos al inicio del tto, a menos que haya evidencia de progresión desde el último tto
32.Factores de crecimiento mieloide durante los 14 días previos al inicio del tto
33.Transfusión de sangre o de plaquetas durante los 14 días previos al inicio del tto
34.Tto sistémico en curso con corticosteroides en una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. El tto previo con corticosteroides debe haberse interrumpido o reducido a la dosis permitida 7 días antes de la realización de TC/RM de selección y, de nuevo, antes de la 1era administración del fármaco del estudio. Si el paciente está recibiendo tto crónico con corticosteroides, deberá reducirse su dosis de forma progresiva antes de la selección hasta la dosis máxima permitida. Los pacientes podrán estar usando corticosteroides tópicos o inhalados
35.Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de algún órgano.
36.Intervención quirúrgica mayor o lesión traumática grave en los 28 días previos al inicio del tto, biopsia abierta en los 7 días previos al inicio del tto
37.Tto antiarrítmico
38.Se prohíbe el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 desde el día -14 del c1 hasta la visita de seguimiento de seguridad
40.Evidencia de resistencia a tto previo con idelalisib o otros inhibidors PI3K definida como:
- No respuesta en todo momento o
- Progresion despues de cualquier respuesta o enf. estable en los 6 meses desde el fin del tto con inhibidor de PI3K.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de progresión (SLP).

VARIABLES SECUNDARIAS - Tasa de respuesta tumoral objetiva (TRO)
- Duración de la respuesta (DR)
- Tasa de respuesta completa (TRC)
- Tiempo hasta la progresión (THP)
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo hasta el empeoramiento de los SRE-F
- Tiempo hasta la mejoria de los SRE-F.

OBJETIVO PRINCIPAL El Objetivo primario del estudio es:
Evaluar si copanlisib en combinación con rituximab es superior al placebo en combinación con rituximab para prolongar la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con LNH indolente tras recidiva que han recibido una o más líneas de tratamiento, incluidos rituximab y agentes alquilantes, y que tuvieron un intervalo sin tratamiento >= 12meses desde la finalización del último tratamiento con rituximab, o en los que esté contraindicada la quimioterapia por motivos de edad, enfermedades concomitantes y/o toxicidad residual.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar:
- Las características siguientes de los síntomas relacionados con la enfermedad: «tiempo hasta el empeoramiento» y «tiempo hasta la mejoría»
- Otros indicadores radiológicos y clínicos de eficacia del tratamiento
- Seguridad y tolerabilidad de copanlisib

Los demás objetivos de este estudio son evaluar:
- Farmacocinética
- Biomarcadores
- Calidad de vida.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El tiempo (en días) desde la aleatorización hasta que se produce PE o muerte por cualquier causa (si no se documenta progresión). Para este cálculo se usará la fecha real de las evaluaciones del tumor. La SLP en los pacientes sin PE o vivos en el momento del análisis se censurará en la fecha de su última evaluación del tumor. La SLP en los pacientes que no tengan evaluaciones tumorales ni hayan muerto después del período basal se censurará en el día 1.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - TRO- evaluada en todos los pacientes hasta el momento del análisis de la SLP
- DR: tiempo (en días) desde la primera observación de respuest tumoral (RC o RP) hasta PE o muerte por cualquier causa, lo que suceda primero
- TRC: evaluada en todos los pacientes hasta el momento del análisis de la SLP
- THP: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la PE o muerte relacionada con la PE, lo que suceda primero
- SG: tiempo (en días) desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
- Tiempo hasta el empeoramiento de los SRE-F en almenos 3 puntos del cuestionario FLymSI-18
- Tiempor hasta la mejoria de los SRE-F en almenos 3 puntos, medidos en el cuestionario FLymSI-18, será evaluado en los pacientes con un SRE-F de 30 puntos o menos.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es determinar la eficacia y la seguridad del copanlisib en combinación con rituximab comparado con placebo con rituximab en pacientes con Linfoma non Hodking indolente que hubieran recibido una o más líneas de tratamiento previo, incluyendo rituximab y agentes alquilantes.
Se asignarán aleatoriamente aproximadamente 567 pacientes en brazos de tratamiento ciego de copanlisib más rituximab o placebo más rituximab.
El copanlisib será administrado los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Las dosis de placebo serán administradas los mismos días que copanlisib.
Las dosis de rituximab se administran semanalmente durante los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1, y luego los días 1 de los ciclos 3, 5, 7 y 9. La administración máxima de rituximab es de 8 dosis.
El tratamiento con copanlisib o placebo continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o que se cumpla cualquier otro criterio para la retirada del tratamiento de estudio.
Después de la visita de fin de tratamiento, los pacientes entraran en el periodo de seguimiento activo o en el periodo de seguridad.
La eficacia se mide por la duración de la supervivencia libre de progresión (tiempo entre la aleatorización y el inicio una nueva progresión de la enfermedad, o la muerte por cualquier causa). La progresión de la enfermedad se determinará por la evaluación radiológica del tumor que se realizará en el periodo de selección, así como en el periodo de seguimiento activo cada 8, 12 y 24 semanas durante el primer, segundo y tercer año respectivamente.
Se recogerán muestras de sangre para los análisis de seguridad y de farmacocinética. Y muestras de tejido tumoral y muestras de sangre para el análisis de biomarcadores y la revisión central de patología. La biopsia fresca se recogerá pero no será obligatoria.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 567.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/05/2015. FECHA INICIO REAL 29/09/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR Bayer Pharma AG, S102, Level 2, Room 156 13342 Berlin. PERSONA DE CONTACTO Bayer Clin. Trials Contact CTP Team. TELÉFONO 0034 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer HealthCare AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Hematologia.

CENTRO 3: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Hematologia.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio Hematologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE ESPECIALIDADES VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Copanlisib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Copanlisib. CÓDIGO BAY84-1236. DETALLE Dosing will be on Days 1, 8 and 15 of each 28-day treatment cycle.
Treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity or until another criterion is met for withdrawal from the study treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Copanlisib. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. DETALLE Dosing will be on Day 1, 8, 15 & 22 in Cycle 1, and on Day 1 in Cycle 3, 5, 7 & 9. Treatment continued for a max. of 8 infusions (until Cycle 9) or until PD, unacceptable toxicity or until another criterion met for withdrawal from study treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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