Estudio que evalua la seguridad y eficacia del tratamiento ELAD como soporte hepático continuo al paciente con función hepática comprometida debido a la hepatitis alcohólica aguda grave que fracasa en la puntuación Lille (Lille>0.45), dando tiempo a que el hígado del paciente se regenere a un estado mas sano. El objetivo primario es evaluar la seguridad y eficacia con respecto a la supervicencia general tras la finalización del estudio (despues que el último paciente complete el DíadeEstudio 91).

Fecha: 2013-09. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001884-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio que evalua la seguridad y eficacia del tratamiento ELAD como soporte hepático continuo al paciente con función hepática comprometida debido a la hepatitis alcohólica aguda grave que fracasa en la puntuación Lille (Lille>0.45), dando tiempo a que el hígado del paciente se regenere a un estado mas sano. El objetivo primario es evaluar la seguridad y eficacia con respecto a la supervicencia general tras la finalización del estudio (despues que el último paciente complete el DíadeEstudio 91).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y controlado para evaluar la seguridad y la eficacia de ELAD en sujetos con hepatitis alcohólica aguda grave (HAAg) y fracaso en la pùntuación Lille.

INDICACIÓN PÚBLICA Hepatitis Alcohólica Aguda grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hepatitis Alcohólica Aguda grave (HAAg).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir TODOS los criterios de inclusión para participar en el estudio:
1. edad ? 18;
2. bilirrubina total ? 8 mg/dl;
3. antecedentes médicos de abuso de alcohol con evidencia de una relación causal y temporal (<6 semanas) entre el consumo de alcohol y la hospitalización por este episodio de HAAg;
4. puntuación en la escala Maddrey ? 32;
5. un diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica aguda grave (HAAg), que se define por reunir una o más de las siguientes condiciones:
a. hepatomegalia,
b. AST > ALT,
c. ascitis,
d. leucocitosis (recuento leucocitario por encima de los valores normales de laboratorio en el centro);
6. el sujeto debe contar con alguna de las siguientes:
a. una biopsia hepática que, según la opinión del investigador, confirma el diagnóstico de HAAg (estrato A);
O
b. según la opinión del investigador, no se justifica una biopsia hepática debido a la relación riesgo-valor
diagnóstico, y no se dispone de ninguna biopsia hepática confirmatoria, en cuyo caso el diagnóstico
clínico es suficiente (estrato B);
7. el sujeto debe tener un fracaso en la puntuación de Lille (índice de Lille >0.45) como se define en este estudio;
8. el sujeto debe ser apto para recibir el tratamiento de referencia definido en el protocolo;
9. el sujeto o su representante legalmente autorizado debe proporcionar su consentimiento informado para todas las fases del estudio (tratamiento y registro de seguimiento de 5 años).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes NO deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de exclusión para poder participar en el estudio en la fase de tratamiento:
1.Recuento de plaquetas < 50,000/mm3;
2.Índice internacional normalizado (INR) > 3,0;
3.Puntuación en la escala MELD >35;
4.Signos de infección que no responde a los antibióticos (p. ej., aumento de la afectación del tejido en comparación con el diagnóstico inicial, empeoramiento clínico de los síntomas, etc.)
indicados por cualquiera de los siguientes parámetros:
a.Presencia de sepsis o shock séptico
b.Hemocultivos positivos (bacteriemia, fungemia) en el plazo de 72 horas antes de la aleatorización
c.Presencia de peritonitis bacteriana espontánea durante los 2 días previos a la aleatorización
d.Signos clínicos y radiológicos de neumonía;
5.Evidencia de ictericia durante > 3 meses;
6.Ingreso en un hospital por cualquier episodio de descompensación hepática no relacionado con HAAg (otros a parte de este episodio de HAAg) en los últimos 2 meses;
7.Indicios de inestabilidad hemodinámica, definida según los siguientes parámetros:
a.Presión arterial sistólica < 90 mmHg con pruebas de disminución de la perfusión que no responde a la
reanimación con líquidos y/o al tratamiento vasopresor de dosis baja complementario; O
b.Presión arterial media (PAM) < 60 mmHg con signos de disminución de la perfusión que no responde a la
reanimación con líquidos y/o al tratamiento vasopresor de dosis baja complementario; O
c.Necesidad de aumento gradual de la dosis del tratamiento vasopresor complementario antes de la
selección; O
d.El paciente recibe la dosis máxima del tratamiento vasopresor en la selección (se permiten dosis bajas);
las dosis de vasopresores a dosis bajas se definen como:
Dobutamina: Dosis bajas: 2,5 a 5,0 µg/kg/min
Dopamina: Dosis bajas: 0,5 a 2 µg/kg/min
Norepinefrina: Dosis bajas: 0,01 a 0,02 µg/kg/min
Fenilefrina: Dosis bajas: 0,05 a 1 µg/kg/min
Vasopresina: Dosis bajas: 0,01 a 0,02 U/min
8.Indicios de hemorragia activa o de hemorragia grave. La hemorragia grave se defie como una hemorragia que requiere ? 2 unidades de concentrado de eritrocitos para mantener la estabilidad de hemoglobina, que se produzca en las 48 horas anteriores a la selección;
9.Indicios de trombosis oclusiva de la vena porta que impida el flujo hepatópeto, o signos de obstrucción ductal;
10.Indicios por exploración física, anamnesis o evaluación analítica de enfermedad concomitante significativa con una esperanza de vida esperada de menos de 3 meses, incluidas, entre otras:
a.Enfermedad cardiovascular aguda o crónica grave, enfermedad del sistema nervioso central o
enfermedad pulmonar;
b.Cáncer que haya producido metástasis o que todavía no se haya tratado;
11.Evidencia clínica de reducción del tamaño del hígado debido a cirrosis (tamaño del hígado según el diámetro craneocaudal [vista sagital] <10 cm al medirlo en la línea medioclavicular [o medición equivalente] mediante ultrasonidos, TAC o IRM o volumen del hígado <750 cc determinado mediante TAC o IRM), a no ser que la interpretación del investigador de la evidencia clínica indique que un hígado de tamaño <10 cm o de volumen <750 cc no se considere reducido para ese sujeto en concreto;
12.Enfermedad renal en fase terminal crónica que requiera hemodiálisis crónica durante más de 8 semanas (no clasificada como síndrome hepatorrenal);
13.Convulsiones no controladas;
14.pruebas serológicas positivas para la hepatitis B vírica (HBsAg) o la hepatitis C que indiquen una infección aguda/crónica o una carga viral positiva para la hepatitis B o C;
15.Embarazo determinado por los resultados de la unidad beta de la gonadotropina coriónica humana (GCH);
16.Participación en otros estudios con fármacos, biológicos o dispositivos en investigación, en el plazo de un mes antes I de la inscripción, excepto en estudios observacionales (el marco del estudio observacional no debe afectar la seguridad ni la eficacia del ensayo clínico VTI-210);
17.Actualmente figura en la lista de trasplantes o tiene programado un trasplante de hígado durante el
período de 90 días del estudio;
18.Trasplante hepático previo;
19.Participación previa en un ensayo clínico de ELAD, ya sea como sujeto de control o con ELAD;
20.Tiene instrucciones en vigor de no reanimarle o intubarle (DNR/DNI), o su equivalente local, u otras
instrucciones anticipadas que limiten el tratamiento de referencia establecido (el criterio DNR/DNI
no es aplicable en el Reino Unido);
21.Negativa a participar en el estudio de seguimiento VTI-210E;
22.No puede proporcionar una dirección para las visitas de seguimiento domiciliarias.

VARIABLES PRINCIPALES La supervivencia global (SG) se evaluará utilizando un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población ITT utilizando una prueba del orden logarítmico con el fin de evaluar la hipótesis nula de igualdad de las curvas de supervivencia, con el Protocolo VTI-210E de seguimiento que proporcionará datos de supervivencia hasta un máximo de 5 años que serán incluidos, cuando estén disponibles, a lo largo de la finalización del estudio (después de que todos los pacientes hayan completado el Día de Estudio 91, estén perdidos en el seguimiento o hayan retirado su consentimiento, o mueran antes de este Día de Estudio). El modelo se estratificará en función de si el diagnostico clínico de la HAAg se ha confirmado por biopsia hepática. Se calcularán las estimaciones basadas en el modelo (y los límites de confianza) de la mediana de la supervivencia por grupo de tratamiento y las tasas de riesgo junto con el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) y sus límites de confianza. Este análisis también se realizará en la población por protocolo (PP) en forma de análisis de la sensibilidad. Adicionalmente, se realizará un estudio de sensibilidad similar para la Supervivencia General usando solamente datos de supervivencia recogidos hasta el Día de Estudio 91. El valor de alfa bilateral para la prueba del orden logarítmico se fijará en 0,05. El plan de análisis estadístico resumirá los métodos utilizados para definir las poblaciones ITT y PP y para tener en cuenta los datos no disponibles en este y en todos los demás análisis.

VARIABLES SECUNDARIAS Se utilizará una prueba de chi cuadrado para evaluar la proporción de pacientes que sobrevivieron en los días 28 y 91 del estudio basados en la población ITT. Estas variables también se analizarán usando una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificada en función de si el diagnostico clínico del HAAg ha sido confirmado por biópsia hepática o no para comparar la proporción de pacietnes que han sobrevivido al Día de estudio 28 y Día de estudio 91 respectivamente. Los analisis CMH con considerados analisis de sensibilidad para ayudar a evaluar la consistencia a lo largo de los subgrupos basados en el factor de estratificación. El valor de alfa bilateral se fijará en 0,05 para cada prueba.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de ELAD con respecto a la supervivencia global (SG) en pacientes con diagnostico clínico de hepatitis alcohólica aguda grave (HAAg) con fracaso en la puntuación Lille (Lille > 0.45). El Protocolo VTI-210E proporcionará datos de supervivencia adicional hasta un máximo de 5 años que serán incluidos, cuando estén disponibles, tras la finalización del estudio VTI-210 (después de que todos los pacientes hayan completado el DíadeEstudio 91, sean perdidos en el seguimiento o retiren su consentimiento, o mueran antes de este Día de Estudio). Esto se analizará utilizando un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población por intención de tratar (ITT) utilizando una prueba del orden logarítmico para evaluar la hipótesis nula de igualdad de curvas de supervivencia. La randomización y el modelo de análisis serán estratificados en función de si el diagnostico clínico de la HAAg se ha confirmado por biopsia hepática.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar la proporción de supervivientes (población ITT) en los días 28 y 91 del estudio usando la prueba del chi-cuadrado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Despues de que todos los sujetos reclutados hayan completado e Día de estudio 91, o hayan sido perdidos en el seguimiento o hayan retirado su consentimiento, o hayan muerto antes de este Día 91 de estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En los días 28 y 91 del estudio.

JUSTIFICACION
El objetivo de este estudio es comprobar si el tratamiento con el Sistema ELAD es seguro y efectivo para tratar a pacientes con Hepatitis Alcohólica Aguda que no han tenido éxito tras el tratamiento con esteroides.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/09/2013. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2014. FECHA INICIO REAL 27/01/2015. FECHA FIN ESPAÑA 21/08/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR VITAL THERAPIES INCORPORATED. DOMICILIO PROMOTOR 15010 Avenue of Sciences, Suite 200 CA 92128 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Andrea Loewen-Rodriguez, Vital Therapies, Inc. - VP, Regulatory Affairs and QA. TELÉFONO 001 858 673-6840. FINANCIADOR VITAL THERAPIES, INC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO BARAKALDO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ELAD. CÓDIGO ELAD SYSTEM. DETALLE The duration of ELAD treatment therapy should not exceed 10 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Human C3A hepatoblastoma cells. FORMA FARMACÉUTICA Equivalente de tejido vivo. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.