Estudio de fase 1/2, abierto y de un solo brazo, que evalúa la seguridad y eficacia del ponatinib para el tratamiento de leucemias o tumores sólidos recurrentes o refractarios en pacientes pediátricos.

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004878-99.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio que evalúa la seguridad y eficacia del ponatinib para el tratamiento de leucemias o tumores sólidos recurrentes o refractarios en pacientes pediatricos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1/2, abierto y de un solo brazo, que evalúa la seguridad y eficacia del ponatinib para el tratamiento de leucemias o tumores sólidos recurrentes o refractarios en pacientes pediátricos.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemias y tumores solidos recurrentes o refractarios.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemias y tumores solidos recurrentes o refractarios.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico confirmado mediante histología o citología de una de las siguientes neoplasias malignas:
a.Fase 1:
LMC FC, LMC FB, LMC FA (la recidiva se define en el Apéndice G); LLA; LMA; Otras leucemias; Linfoma.
Cualquier otro tumor, incluidos tumores del SNC, para el que no se disponga o no esté indicado el tratamiento convencional.
b.Fase 2, grupo A con LMC FC:
LMC FC (definida en el Apéndice G) en el momento de la incorporación al estudio y deberá ser resistente o intolerante al menos a un tratamiento previo con un TKI dirigido contra BCR ABL o tener la mutación del dominio cinasa T315I.
Deberá disponer de un aspirado de médula ósea con documentación de la translocación de BCR ABL mediante citogenética convencional, FISH en metafase o qPCR obtenido en los 42 días previos a la primera dosis de ponatinib.
c.Fase 2, grupo B con otras leucemias o tumores sólidos:
LLA.; LMA.;Otras leucemias.; Linfoma.
Cualquier otro tumor, incluidos tumores del SNC, con mutaciones de RET, KIT, FGFR, PGFR, VEGFR o cualquier otra mutación en la que ponatinib pueda tener actividad biológica, en tejido tumoral reciente o archivado.
Los participantes con tumores sólidos o con linfoma deberán tener enfermedad mensurable mediante TC o RM conforme a los criterios RECIST v1.1 o las directrices sobre linfoma de Lugano (Cheson et al 2014) según la determinación radiológica en el centro.
Nota: las lesiones situadas en una zona irradiada previamente se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
2.Tratamientos previos indicados a continuación:
a.Fase 1:
Participantes con LMC resistentes o intolerantes (según la definición en el Apéndice G) al menos a un tratamiento previo con un TKI dirigido contra BCR ABL.
Participantes con LLA que no han respondido a ninguno de los tratamientos disponibles o indicados, que puede haber incluido un tratamiento previo con un TKI dirigido contra BCR ABL.
Participantes con LMA u otras leucemias que no hayan respondido al menos a un intento previo de inducción o para los que no se disponga o no esté indicado un tratamiento convencional eficaz.
Participantes con tumores sólidos (incluidos tumores del SNC) o linfomas que hayan progresado a pesar del tratamiento convencional o para los que no se disponga o no esté indicado un tratamiento convencional eficaz.
b.Fase 2, grupo A con LMC FC:
Participantes resistentes o intolerantes al menos a un tratamiento previo con un TKI dirigido contra BCR ABL.
c. Fase 2, grupo B con otras leucemias o tumores sólidos:
Participantes con LLA que no han respondido a ninguno de los tratamientos disponibles o indicados, que debe haber incluido un tratamiento previo con un TKI dirigido contra BCR ABL.
Participantes con LMA u otras leucemias que no hayan respondido al menos a un intento previo de inducción o para los que no se disponga o no esté indicado un tratamiento convencional eficaz.
Participantes con tumores sólidos (incluidos tumores del SNC) o linfomas que hayan progresado a pesar del tratamiento convencional o para los que no se disponga o no esté indicado un tratamiento convencional eficaz.
3. El progenitor o el tutor legal debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un DCI por escrito para el estudio y el asentimiento (si procede) de acuerdo con las normas del centro y cumplir todas las visitas y procedimientos del estudio.
4. Participantes de ambos sexos de ¿1 a <18 años de edad, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
5. Estado funcional de Karnofsky ¿40 % en los participantes >16 años o escala de ejecución de juegos de Lansky ¿40 en los participantes pediátricos ¿16 años.
6. Los participantes deberán haberse recuperado a un grado <2 según los CTCAE del NCI v5.0 o hasta la situación basal de cualquier toxicidad no hematológica (excepto alopecia) debida al tratamiento previo.
7. Compromiso de evitar un embarazo o engendrar un hijo según los criterios siguientes (véase el Apéndice A).
a. Los participantes varones que sean sexualmente activos deben comprometerse a tomar las precauciones necesarias para evitar engendrar un hijo (con una eficacia mínima del 99 %) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se deberá explicar a los participantes cuáles son los métodos permitidos con una eficacia mínima del 99 % para evitar el embarazo y confirmar que lo hayan entendido.
b. Las participantes con capacidad reproductiva que sean sexualmente activas deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en la selección y antes de la primera dosis del fármaco del estudio del día 1 y deberán comprometerse a tomar las precauciones necesarias para evitar el embarazo (con una eficacia mínima del 99 %) desde la selección hasta el seguimiento de la seguridad. Se deberá explicar a las participantes cuáles son los métodos permitidos con una eficacia mínima del 99 % para evitar un embarazo y confirmar que lo hayan entendido.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participantes con LMC FC que se encuentren en RCiM o mejor.
2. Tratamientos previos:
a. Participantes con LMC FB, LLA o LMA que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos:
-Corticoesteroides o hidroxicarbamida en las 24 horas previas a la primera dosis de ponatinib.
- Vincristina en los 7 días previos a la primera dosis de ponatinib.
-Otra quimioterapia (excluida la quimioterapia intratecal) en los 14 días previos a la primera dosis de ponatinib.
b. Participantes (excepto los participantes con LMC FB, LLA y LMA descritos anteriormente) que:
-Hayan recibido quimioterapia citotóxica o radioterapia en los 21 días (o 42 días en el caso de nitrosoureas o mitomicina C) previos a la primera dosis de ponatinib.
c. Radioterapia en las 6 semanas previas o tratamiento radioisotópico en las 6 semanas previas a la primera dosis de ponatinib.
d.Trasplante autólogo o alogénico de células madre <3 meses antes de la primera dosis de ponatinib.
e.Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis de ponatinib.
Nota: se permiten procedimientos de cirugía menor, como colocación de un catéter venoso central o aspirado/biopsia de médula ósea.
f.Recuperación inadecuada y/o complicaciones de una intervención de cirugía mayor antes de iniciar el tratamiento.
g.Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:
- Tratamiento inmunodepresor (incluidos los regímenes posteriores a un trasplante de células madre) en los 14 días previos a la primera dosis de ponatinib.
-Cualquier tratamiento antineoplásico dirigido (incluidos TKI) en los 7 días previos a la primera dosis de ponatinib.
-Cualquier otro antineoplásico experimental en los 30 días previos o el periodo equivalente a 5 semividas previo a la aleatorización, lo que suponga más tiempo.
-Cualquier tratamiento antineoplásico dirigido con anticuerpos monoclonales en el periodo equivalente a 5 semividas antes la primera dosis de ponatinib.
-Cualquier tratamiento con receptores antigénicos quiméricos en los 28 días previos a la primera dosis de ponatinib.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1, aumento de la dosis
Determinación de las TLD durante el período de evaluación de TLD (28 primeros días de tratamiento).
Fase 2, ampliación:
Grupo A (LMC FC):
Respuesta citogenética mayor (RCiM), definida como respuesta citogenética completa (RCiC) o respuesta citogenética parcial (RCiP) a los 12 meses, evaluada mediante citogenética convencional o FISH.
Grupo B (otros tumores):
Neoplasias malignas hematológicas:
¿ Leucemias positivas para BCR ABL (LMC en fase aguda [FA] o fase blástica [FB]; leucemia linfocítica aguda [LLA] Ph+):
-Respuesta hematológica mayor (RHMa) o respuesta molecular mayor (RMM) evaluadas mediante qPCR a los 3 meses.
¿Otras leucemias:
-Respuesta completa (RC).
Respuesta completa con respuesta hematológica incompleta (RCi) evaluada mediante citogenética convencional, FISH o qPCR.
¿Linfoma:
RC según los criterios de Lugano (Cheson et al 2014) basada en TC o RM (o PET).
Tumores sólidos:
¿Tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de participantes con RC o RP, que se determinará mediante la evaluación radiológica de la enfermedad por el investigador conforme a los criterios RANO para tumores del SNC o los criterios RECIST v1.1 para otros tumores sólidos, basándose en TC o RM (o PET).

VARIABLES SECUNDARIAS Fase 1 aumento de dosis:
¿ Frecuencia, duración e intensidad de los AA y AAG.
¿Variaciones de las constantes vitales y las evaluaciones clínicas.
¿Variaciones en los valores de los análisis clínicos en muestras de sangre.
¿Parámetros FC: Tmáx, AUCee,0 24, t½, CLee/F, Vz/F.
Neoplasias malignas hematológicas:
¿Leucemias positivas para BCR ABL (LMC en fase aguda [FA] o fase blástica [FB]; leucemia linfocítica aguda [LLA] Ph+):
Respuesta hematológica mayor (RHMa) o respuesta molecular mayor (RMM) evaluadas mediante qPCR a los 3 meses.
¿Otras leucemias:
Respuesta completa (RC).
Respuesta completa con respuesta hematológica incompleta (RCi) evaluada mediante citogenética convencional, FISH o qPCR.
¿Linfoma:
RC según los criterios de Lugano (Cheson et al 2014) basada en TC o RM (o PET).
Tumores sólidos:
¿Tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de participantes con RC o RP, que se determinará mediante la evaluación radiológica de la enfermedad por el investigador conforme a los criterios RANO para tumores del SNC o los criterios RECIST v1.1 para otros tumores sólidos, basándose en TC o RM (o PET).
Fase 2 ampliación:
Grupo A (LMC-FC)
¿Respuesta hematológica completa (RHC) a los 6 meses.
¿RCiC a los 12 meses.
¿RMM a los 12 meses.
¿Tiempo hasta la respuesta (THR), definido como el intervalo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y la primera respuesta.
¿Duración de la respuesta (DR), definida como el intervalo transcurrido desde la primera evaluación en la que se cumplen los criterios de respuesta hasta que se cumplen los criterios de progresión.
¿Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
¿Supervivencia global (SG), definida como el intervalo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y la muerte por cualquier causa.
Grupo B (otros tumores):
Neoplasias malignas hematológicas:
¿Leucemias positivas para BCR ABL (LMC en FA o FB; LLA Ph+):
RHM o RMM a los 3 meses.
¿Otras leucemias:
Respuesta completa (RC).
RCi, evaluada mediante citogenética convencional, FISH o qPCR.
¿Linfoma:
RC según los criterios de Lugano (Cheson et al 2014) basada en TC o RM (o PET).
Tumores sólidos:
¿ Tasa de respuesta global (TRG), definida como el porcentaje de participantes con RC o RP, que se determinará mediante la evaluación radiológica de la enfermedad por el investigador conforme a los criterios RANO para tumores del SNC o los criterios RECIST v1.1 para otros tumores sólidos, basándose en TC o RM (o PET).
¿SG, definida como el intervalo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y la fecha de muerte por cualquier causa.
¿Duración de la respuesta (DR), definida como el intervalo transcurrido desde la primera evaluación en la que se cumplen los criterios de respuesta hasta que se cumplen los criterios de progresión.
¿SSP, definida como el intervalo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
Cohortes A y B:
¿Frecuencia, duración y severidad de los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, incluidos crecimiento y desarrollo
¿Cambios en las constantes vitales y evaluación clínica
¿Cambios en las muestras sangre
¿Poblacion PK modelo parametros (ej. claridad y distribución volument) y exposición.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1 aumento de dosis:
Determinar la DMT y/o la DRF2 de ponatinib oral administrado una vez al día en pacientes pediátricos con ciertas neoplasias hematológicas malignas o ciertos tumores sólidos avanzados.
Fase 2, ampliación:
Grupo A (LMC FC):
Determinar la eficacia de ponatinib oral administrado una vez al día en pacientes pediátricos con LMC FC resistentes o intolerantes al menos a un tratamiento previo con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) dirigido contra BCR ABL o que presentan la mutación T315I.
Grupo B (otros tumores):
Determinar la eficacia de ponatinib oral administrado una vez al día en pacientes pediátricos con otras neoplasias hematológicas malignas concretas u otros tumores sólidos avanzados concretos.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 1, aumento de la dosis
-Examinar la seguridad y tolerabilidad de ponatinib en participantes pediátricos con ciertas neoplasias malignas hematológicas avanzadas o ciertos tumores sólidos avanzados.
-Evaluar las propiedades farmacocinéticas (FC) de ponatinib en participantes pediátricos.
-Evaluar la actividad antineoplásica de ponatinib en pacientes pediatricos
Fase 2, ampliación
Grupo A (LMC FC):
¿ Determinar la actividad antileucémica de ponatinib en los participantes con LMC FC.
¿ Determinar la respuesta citogenética y molecular.
Grupo B (otros tumores):
Determinar la actividad antineoplásica de ponatinib en participantes pediátricos con ciertas neoplasias malignas hematológicas avanzadas o ciertos tumores sólidos avanzados.
Cohortes A y B:
Estudiar la seguridad y tolerabilidad de ponatinib en participantes pediátricos
Obtener las propiedades farmacocinéticas (FC) de los participantes tratados con una nueva formulacion adecuada para niños (cuando este disponible).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase 1, aumento dosis:
Primeros 28 días
Fase 2, ampliación
3 meses, 12 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante todo el estudio
a los 3, 6 y 12 meses.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad del fármaco del estudio y determinar sus efectos, si los hubiera, en los participantes pediátricos con leucemia o tumores sólidos avanzados en la parte de fase I y la actividad en los participantes pediátricos con leucemia mieloide crónica LMC-FC (y otros tumores) en la parte de fase II. El ponatinib está indicado actualmente para el tratamiento de pacientes adultos con LMC-FC, LMC-FA (fase aguda) o LMC-FB (fase blástica) que sean resistentes o intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento posterior con imatinib o que presenten la mutación T315I. También está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLA Ph (leucemia linfocítica aguda) que sean resistentes a dasatinib, que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento posterior con imatinib, y para el tratamiento de pacientes adultos con LMC (FC, FA, FB) y LLA Ph con la mutación T315I.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 15/10/2019. FECHA DICTAMEN 02/10/2019. FECHA INICIO PREVISTA 02/12/2019. FECHA INICIO REAL 19/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Biosciences International Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR Route de la Corniche 1 1066 Epalinges. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Information. TELÉFONO +1 302 4986700. FAX +1 302 4252734. FINANCIADOR Incyte Corporation. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig 15 mg film-coated tablets. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

MEDICAMENTO 2: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib 5 mg minitab capsule. CÓDIGO INCB084344. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

MEDICAMENTO 3: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig 30 mg film-coated tablets. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

MEDICAMENTO 4: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig 45 mg film-coated tablets. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

MEDICAMENTO 5: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib 5 mg powder-filled capsule. CÓDIGO INCB084344. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

MEDICAMENTO 6: ponatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib 10 mg film coated Tablet. CÓDIGO INCB084344. DETALLE consecutive 28-day cycles as long as participants are benefitting from treatment and have not met criteria for treatment discontinuation. Estimated duration per patient : approximately 6-24 months (not including long-term survival follow-up). PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC L01XE24 - PONATINIB.

Fuente de datos: REEC.