ESTUDIO EN FASE Ib/II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE IDASANUTLINA EN COMBINACIÓN CON CITARABINA Y DAUNORUBICINA EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO RECIENTE DE LEUCEMIA MIELÓGENA AGUDA (LMA) Y LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE IDASANUTLINA EN EL MANTENIMIENTO DE LA PRIMERA REMISIÓN COMPLETA DE LA LMA.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002964-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio que evalua la seguridad y eficacia de Idasanutlin en combinación con citarabina en pacientes con diagnostico reciente de leucemia mielogena aguda y la seguridad y eficacia de idasanutlin en el mantenimiento de la primera remisión completa de la LMA.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO EN FASE Ib/II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE IDASANUTLINA EN COMBINACIÓN CON CITARABINA Y DAUNORUBICINA EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO RECIENTE DE LEUCEMIA MIELÓGENA AGUDA (LMA) Y LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA DE IDASANUTLINA EN EL MANTENIMIENTO DE LA PRIMERA REMISIÓN COMPLETA DE LA LMA.

INDICACIÓN PÚBLICA LMA es un tipo de cáncer en el que la medula espinal se llena de mieloblastos anormales (progenitores de los globulos rojos, plaquetas y globulos blancos).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Mielógena Aguda (LMA).

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión para todas las fases del estudio
-Edad >=18 años
-Estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este <=2
Función hepática y renal adecuada
-Para las mujeres en edad fértil: aceptación de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptación de abstenerse de donar óvulos, con una tasa de fracaso <1 % al año durante el periodo de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo.
-Para los hombres: aceptación de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptación de abstenerse de donar esperma, que juntos den como resultado una tasa de fracaso <1 % al año durante el periodo de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo periodo.


Criterios de inclusión para los pacientes en las fases de incremento de dosis y de expansión
-LMA de diagnóstico reciente documentada/confirmada no tratada previamente, de acuerdo con la OMS
Criterios de inclusión para los pacientes en la fase posterior a la consolidación:
-LMA documentada/confirmada de acuerdo con la OMS en remisión después de la inducción, en el plazo de 21 días desde el final del último ciclo de consolidación con quimioterapia y con ERM positiva al final de la inducción según la evaluación del laboratorio local (evaluación de ERM específica de la LMA cuantitativa validada con un umbral ¿0,1 %).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión para todas las fases del estudio
-Signos clínicos de leucemia del SNC
-Cualquier toxicidad no hematológica de grado >=2 antes de iniciar el tratamiento
-Tratamiento actual con otros agentes en investigación o comercializados o tratamientos administrados con la intención de tratar la neoplasia maligna con la excepción de hidroxiurea (HU) o 6-mercaptopurina (6-MP).
-LMA relacionada con el tratamiento
-Leucemia promielocítica aguda
-Antecedentes de otra neoplasia maligna que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados
-Cualquier afección médica grave o no controlada u otras afecciones que pudieran afectar a su participación en el estudio, a la capacidad del investigador para evaluar el paciente, o a la capacidad del paciente para completar el estudio
-Ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (multiple-gated acquisition, MUGA) que muestre fracción de eyección <=40 %
-Enfermedades no malignas que no están controladas o cuyo control podría verse obstaculizado por este tratamiento del estudio, tales como trastornos hereditarios de la coagulación, diabetes mellitus insulinodependiente no controlada de forma óptima con tratamiento médico (p. ej., presencia de cetoacidosis) o trastornos digestivos activos que afecten a la absorción
-Infección que el investigador considere clínicamente no controlada o de riesgo inaceptable para el paciente tras la inducción de neutropenia, es decir, pacientes que reciben o deben recibir fármacos antimicrobianos para el tratamiento de una infección activa
-Pacientes febriles en un plazo de 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio
-Pacientes con antecedentes de hepatitis infecciosa activa o crónica, a menos que la serología demuestre la desaparición de la infección
-Pacientes que no pueden interrumpir el tratamiento con inductores e inhibidores de moderados a potentes de CYP2C8
-Pacientes que no puedan interrumpir temporalmente el tratamiento con anticoagulantes/antiagregantes plaquetarios por vía oral o parenteral durante la fase de tratamiento.
-Pacientes con antecedentes de cirrosis hepática clínicamente significativa
-Pacientes con LMA extramedular sin signos de afectación sistémica
-Mujeres embarazadas o en período de lactancia
-Antecedentes conocidos de VIH positivo
-Pacientes que pueden negarse a recibir hemoderivados o tienen hipersensibilidad a los mismos
-Tratamiento previo con un antagonista de MDM2
-Pacientes con una prolongación del QTc clínicamente relevante, antecedentes familiares de síndrome de QT largo.


Criterios de exclusión para los pacientes en la fase de incremento de la dosis de fase Ib solamente:
-Pacientes de riesgo adverso según Europa LeukemiaNet 2017


Criterios de exclusión para los pacientes en la fase posterior a la consolidación de fase Ib solamente:

-Cualquier acontecimiento adverso hematológico de grado >=2 antes de iniciar el tratamiento
-TCMH anterior


Criterios de exclusión para los pacientes en la fase de incremento de la dosis y los pacientes en la cohorte de riesgo favorables/intermedio de la fase de expansión solamente:
-LMA secundaria, que se define como LMA derivada de THP.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Incidencia de las toxicidades limitantes de dosis (TLM) durante el primer ciclo del tratamiento del estudio.
2. Incidencia y severidad de los acontecimientos adversos, incluyendo las TLMs, con la severidad de acuerdo al National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
3. Cambio desde basal en los signos vitales objetivo
4. Cambio desde basal en los parámetros del ECG
5. Cambio desde basal en los resultados clínicos de laboratorio objetivo
6. Presencia, frecuencia de ocurrencia, severidad y / o grado de interferencia con las funciones diarias de las toxicidades sintomáticas del tratamiento (nausea, vomitos y diarrea), valorados a través del uso del NCI Patient-Reported Outcomes Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)
7. Cambio desde basal en el tratamiento sintomatico de las toxicidades valorado a través del uso del PRO-CTCAE
8. Proporcion de pacientes con una remisión completa (CR) al final del tratamiento de inducción.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Proporción de pacientes con RC, remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (RCi), o remisión completa con recuperación incompleta de trombocitos (RCt) al final del tratamiento de inducción
2. Proporción de pacientes con RC o remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh) al final del tratamiento de inducción
3. Proporción de pacientes con un estado negativo para la ERM al final del tratamiento de inducción
4. Supervivencia libre de eventos
5. Supervivencia global
6. Supervivencia libre de recaidaen pacientes que alcanzan remisión (CR, CRi, CRp o CRh).
7. Cambio desde el inicio en los síntomas relacionados con la enfermedad notificados el paciente y la calidad de vida relacionada con la salud en momentos específicos, según la evaluación mediante el uso de la Evaluación Funcional del Tratamiento de Enfermedades Crónicas (FACIT)-Fatiga, el Cuestionario de la calidad de vida principal de 30 ítems de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (QLQ-C30 de la EORTC) (escalas seleccionados) e Item Library de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC)
8. Cambio con respecto al inicio en el cuestionario de 5 niveles y 5 dimensiones de EuroQOL (EQ-5D-5L) basado en un índice y las puntuaciones de la escala analógica visual en momentos especificados
9. Concentraciones plasmaticas de idasanutlina (y metabolitos si es apropiado), citarabina y daunorubicina en tiempos especificados.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Determinar la dosis recomendada en la fase II (DRF2) para idasanutlina cuando se administra en combinación con citarabina y daunorubicina durante la fase de incremento de la dosis
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de idasanutlina cuando se administra en combinación con citarabina y daunorubicina en la inducción, en combinación con citarabina en la consolidación y en monoterapia en la fase de mantenimiento
¿ Comparar las diferencias en los síntomas relacionados con el tratamiento notificados por el paciente
¿ Evaluar la eficacia de idasanutlina cuando se administra en combinación con citarabina y daunorubicina como tratamiento de inducción.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Caracterizar los perfiles FC de idasanutlina (y sus metabolitos, si procede), citarabina y daunorubicina.
¿Evaluar el potencial de interacciones FC entre idasanutlina, citarabina y daunorubicina
¿Evaluar las puntuaciones de utilidad del estado de salud de los pacientes tratados con idasanutlina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Hasta como maximo el dia 56 del ciclo 1
2. hasta un máximo de 2 años
3-5. Basal, dia 1 de todos los ciclos.
6. Dia 1 de todos los ciclos.
7. Basal, dia 1 de todos los ciclos
8. Al final del tratamiento de inducción.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-3. Al final del tratamiento de inducción
4-6. Hasta un maximo de 6 años
7-8. Basal, dia 1 de todos los ciclos
9. Idasanutlina: Dia 1, Dia 3, Dia 5 de induccion del ciclo 1; Dia 1 y Dia 5 de consolidación del ciclo 1; Dia 1 y Dia 5 de mantenimiento del ciclo 1
Citarabina: Dia 1, Dia 3, Dia 5 de inducción del ciclo 1; Dia 1 y Dia 5 de consolidacion del ciclo 1
Daunorubicina: Dia 1, Dia 3, Dia 5 de induccion del ciclo 1.

JUSTIFICACION Los pacientes recientemente diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) y tratados con quimioterapia estándar de inducción alcanzarán una tasa de remisión completa del 50%-80% dependiendo de su clasificación del riesgo. Sin embargo, una gran mayoría de los pacientes recaerán en meses y la supervivencia global en pacientes con LMA sigue siendo pobre.

Sigue siendo una alta necesidad no cubierta obtener mejoras en la tasa de remisión completa al final de la inducción y sostenibilidad de la respuesta a lo largo de la consolidación para conseguir más profundas y durables remisiones. Además, el papel del tratamiento de mantenimiento para evitar recaidas permanece pendiente de ser evaluado.

Este ensayo combinará idasanutlin con citarabina y daunorubicia en inducción e idasanutlin con citarabina en consolidación seguido de idasanutlin como agente único en mantenimiento. Una cohorte adicional investigará el beneficio de idasanutlin como agente único como terapia de mantenimiento en pacientes no tratados previamente con idasanutlin.

Citarabina y daunorubicina son dos mielosupresores, y como tales, tienen un perfil de toxicidad superpuesta con idasanutlin. En la población con LMA, esta combinación parece sin embargo deseable porque el efecto aditivo podría llevar a respuestas mas profundas del tratamiento combinado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 80.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 13/06/2019. FECHA DICTAMEN 24/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2019. FECHA INICIO REAL 08/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 09/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX +34 91 3248195. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO hematologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/07/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: daunorubicin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Daunorubicin. DETALLE Daunorubicin will be administered in induction once a day for 3 days as IV infusion, immediately after the corresponding dose of idasanutlin. PRINCIPIOS ACTIVOS daunorubicin. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN ARA-cell®. DETALLE Cytarabine will be administered in the first cycle (28-day cycle) of induction for 7 days, immediately after the corresponding dose of idasanutlin. In the consolidation cytarabine will be administered for 5 days. PRINCIPIOS ACTIVOS cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: IDASANUTLIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO idasanutlin. CÓDIGO RO5503781/F13-01. DETALLE On Days 1-5 of each cycle (28-days). Induction phase up to 2 cycles, Consolidation phase up to 4 cycles and Maintenance phase up to 1-12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS IDASANUTLIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 4: IDASANUTLIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO idasanutlin. CÓDIGO RO5503781/F16-01. DETALLE On Days 1-5 of each cycle (28-days). Induction phase up to 2 cycles, Consolidation phase up to 4 cycles and Maintenance phase up to 1-12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS IDASANUTLIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 5: IDASANUTLIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO idasanutlin. CÓDIGO RO5503781/F17-01. DETALLE On Days 1-5 of each cycle (28-days). Induction phase up to 2 cycles, Consolidation phase up to 4 cycles and Maintenance phase up to 1-12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS IDASANUTLIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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