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Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de etrasimod en sujetos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003985-15.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de Etrasimod en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de etrasimod en sujetos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Colitis ulcerosa como forma de enfermedad inflamatoria intestinal.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colitis Ulcerosa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres o mujeres de 16 a 80 años, ambos inclusive, en el momento de asentimiento/consentimiento. El reclutamiento de los sujetos <18 años puede ser llevado a cabo solo si es aceptable de acuerdo con las leyes y regulaciones locales.
2. Capacidad de proporcionar el consentimiento informado o asentimiento por escrito y de cumplir con el calendario de evaluaciones del protocolo.
3. Diagnosticado con CU ¿3 meses antes de la selección y confirmado mediante pruebas endoscópicas e histológicas.
4. CU activa confirmada mediante endoscopia con afectación rectal ¿10 cm. Los sujetos con proctitis solo al inicio del estudio que cumplan con los otros criterios de elegibilidad para la inclusión, incluidos los criterios de hemorragia endoscópica y rectal para enfermedad moderada a grave, se limitará a un máximo del 15% del total de sujetos.
5. La CU activa de moderada a grave se define como MMS de 4 a 9, incluida una PE ¿2 y una puntuación de HR ¿1.
6. Haber realizado una colonoscopia de vigilancia en el plazo de 12 meses antes del inicioA los pacientes sin una colonoscopia de vigilancia realizada en los 12 meses previos, se les realizará una colonoscopia en la selección (es decir, en lugar de la proctosigmoidoscopia de selección)
proctosigmoidoscopia de selección.
7. Mostró una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a, al menos, uno de los siguientes tratamientos:
a. Corticoesteroides
b. Tiopurinas
Tratamiento biológico o tratamiento con inhibidores de JAK
a. Anticuerpos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF¿)
b. Anticuerpos anti-integrina
c. Inhibidores de JAK
Tratamientos concomitantes:
8. Los sujetos pueden recibir una dosis terapéutica de los siguientes fármacos:
- Compuestos de 5-ASA por vía oral, siempre que la dosis se haya mantenido estable ¿2 semanas justo antes de la aleatorización
- Tratamiento con corticoesteroides por vía oral (prednisona a una dosis estable ¿20 mg/día, budesonida a una dosis estable ¿9 mg/día o esteroide equivalente),siempre que la dosis se haya mantenido estable durante las 4 semanas inmediatamente antes de la evaluación de endoscopia de selección.
- Los inmunodepresores tales como azatioprina o 6-mercaptopurina por vía oral se deben interrumpir ¿2 semanas antes de la aleatorización.
- Probióticos (por ejemplo, Culturelle®, Saccharomyces boulardii), siempre que la dosis se haya mantenido estable durante las 2 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
- Antidiarreicos (p. ej., loperamida, difenoxilato con atropina), para el control de la diarrea crónica.
Si los aminosalicilatos o corticoesteroides por vía oral se han interrumpido recientemente, deben haberse detenido durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia para la MMS inicial.
9. Constantes vitales en la selección y antes de la aleatorización tomadas en sedestación: pulso ¿50 lpm, tensión arterial (TA) sistólica ¿90 mmHg y TA diastólica ¿55 mmHg.
10. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado en la selección y antes de la aleatorización que no muestre ausencia de anomalías clínicamente significativas.
11. Función hematológica adecuada, definida por un recuento de leucocitos ¿3,5 × 109/l, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,5 ×109/l, recuento de linfocitos ¿0,8 × 109/l, recuento de plaquetas ¿100 x 109/l y hemoglobina ¿8 g/dl.
12. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total ¿1,5 x el rango del límite superior de la normalidad (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ¿3,0 x LSN.Los sujetos con una bilirrubina total aislada y AST y ALT normales con diagnóstico de síndrome de Gilbert pueden participar.
13. Función renal adecuada, definida por una tasa de filtración glomerular estimada ¿30 ml/min/1,73 m2 mediante la ecuación CKD-EPI en la selección.
14. Las mujeres deben cumplir con uno o más de los siguientes criterios a y b y los hombres deben cumplir el criterio c para calificar para el estudio (por favor referirse al protocolo)
a. Una mujer que no es potencialmente fértil debe cumplir con uno de los siguientes:
- Posmenopáusica, definida como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa;
- Procedimiento de esterilización permanente, como histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral.
b. Una mujer en edad fértil debe aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores al tratamiento, que puede lograr una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta.
c. Un hombre debe aceptar el uso de condones durante el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores al tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Colitis extensa grave observada mediante:
¿ Criterio médico de que es probable que el sujeto requiera hospitalización para atención médica o una intervención quirúrgica de cualquier tipo para la CU (p. ej., colectomía) en las 12 semanas previas al inicio.
¿ Pruebas actuales de colitis fulminante, megacolon tóxico o antecedentes recientes (en los últimos 6 meses) de megacolon tóxico o perforación intestinal.
¿ Colectomía total o parcial previa.
2. Diagnóstico de enfermedad de Crohn o colitis indeterminada, o presencia o antecedentes de una fístula coherente con la enfermedad de Crohn.
3. Diagnóstico de colitis microscópica, colitis isquémica o colitis infecciosa.
4. Hospitalización por una exacerbación de la CU que requiere esteroides intravenosos (i.v.) en las 12 semanas previas a la selección (una sola dosis administrada de esteroides i.v. es aceptable).
5. Resultado positivo en ensayo o cultivo de heces (análisis de huevos y parásitos, bacterias) o resultado positivo en una prueba de toxinas de Clostridium difficile en la selección (si C. Difficile es positivo, el sujeto puede ser tratado y repetirse la prueba ¿4 semanas después de la finalización del tratamiento).
6. Embarazo, lactancia o resultado positivo de ¿-hCG en suero determinados en la selección.
7. Enfermedad clínicamente relevante hematológica, hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endocrina, metabólica (incluyendo, entre otros, hipo e hiperpotasiemia), psiquiátrica u otra enfermedad sistémica importante que dificulte la aplicación del protocolo, la interpretación del estudio o que pudiera poner en riesgo al sujeto.
8. Antecedentes recientes (en los 6 meses previos a la visita de selección) de enfermedad cardiovascular, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, ictus/ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada (que requiera tratamiento intrahospitalario) o insuficiencia cardíaca de clase III/IV según la New York Heart Association.
9. Cualquiera de los siguientes antecedentes, a menos que estén tratados con un marcapasos implantado o un desfibrilador cardioversor con estimulación implantado:
¿ Antecedentes o presencia de bradicardia sintomática.
¿ Antecedentes de síndrome de disfunción sinusal o síncope neurocardiogénico.
¿ Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado.
¿ Periodos de asistolia >3 segundos.
10. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) o CVF <70 % de los valores previstos y cociente VEF1/FVC <0,70 en la selección.
11. Diabetes no controlada, determinado por una hemoglobina A1c (HbA1c) >9 % en la selección o sujetos con diabetes y comorbilidades significativas, como retinopatía.
12. Antecedentes de edema macular o retinopatía.
13. Tratamiento actual o antecedentes de tuberculosis (TB) activa, antecedentes de infección de TB latente no tratada o un resultado positivo en la prueba de infección de TB latente en la selección. Las siguientes son EXCEPCIONES a este criterio de exclusión:
¿ Los sujetos con TB latente, en los que se haya descartado la TB activa, que hayan completado un ciclo adecuado de tratamiento de profilaxis de TB, según las directrices clínicas nacionales/locales o las directrices de la OMS y que no hayan tenido contacto cercano reciente con una persona con TB activa, son aptos para la inscripción en el estudio. Es responsabilidad del investigador comprobar la idoneidad del tratamiento anterior para la TB y aportar la documentación pertinente.
¿ Los sujetos con diagnóstico de TB latente en la selección en los que se haya descartado la TB activa y que hayan recibido al menos 4 semanas de un régimen de profilaxis adecuado para la TB, pueden volver a someterse al proceso de selección para su inscripción.
Nota: Las dos excepciones a este criterio de exclusión descritas anteriormente NO se aplican a los sujetos de países identificados por la OMS como de elevada carga de TB multirresistente, debido al alto riesgo de infección latente con resistencia a múltiples fármacos.
14. Infección bacteriana, vírica, fúngica, micobacteriana activa conocida u otro tipo de infección (incluida TB o enfermedad micobacteriana atípica) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos por vía i.v. en los 30 días anteriores a la selección o durante la selección o antibióticos por vía oral en los 14 días anteriores a la selección. Se permite la infección fúngica del lecho ungueal.
15. Tener el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida o un resultado positivo en la prueba de anticuerpos de VIH en la selección.

(Por favor referirse al protocolo).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia evaluará a etrasimod frente al placebo en:
¿ La proporción de sujetos con remisión clínica en la semana 12
¿ La proporción de sujetos con remisión clínica en la semana 52.

VARIABLES SECUNDARIAS Los principales criterios de valoración secundarios de la eficacia son:
¿ Proporción de sujetos que consigan una mejoría endoscópica en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos que consigan una mejoría endoscópica en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos que no habían estado recibiendo corticoesteroides durante ¿12 semanas antes de la finalización del estudio (semana 52) y con remisión clínica en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con cicatrización de la mucosa en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con cicatrización de la mucosa en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos que alcanzan la remisión clínica en las semanas 12 y 52.

Otros criterios de valoración secundarios son:
¿ Proporción de sujetos con respuesta clínica en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con respuesta clínica en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos con normalización endoscópica en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con normalización endoscópica en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos con remisión sintomática en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con remisión sintomática en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos con respuesta clínica no invasiva en las semanas 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.
¿ Proporción de sujetos con respuesta sintomática en las semanas 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.
¿ Proporción de sujetos con remisión en la semana 52 y sin corticoesteroides desde las semanas 16, 24, 32, 40 y 48.
¿ Proporción de sujetos con remisión clínica en la semana 52 de entre todos los sujetos con respuesta clínica en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos que alcanzan la respuesta clínica en las semanas 12 y 52.
¿ Proporción de sujetos que alcanzan la curación de la mucosa en las semanas 12 y 52.
¿ Proporción de sujetos que alcanzan la normalización endoscópica en las semanas 12 y 52.
¿ Proporción de sujetos con respuesta clínica en los resultados de los síntomas de HR y FD en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.
¿ Proporción de sujetos con remisión clínica en los resultados de los síntomas de HR y FD en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.

Los criterios de valoración exploratorios de la eficacia son:
¿ Proporciónde sujetos con remisión y respuesta mediante la puntuación de la clínica Mayo total en la semana 12.
¿ Proporción de sujetos con remisión y respuesta mediante la puntuación de la clínica Mayo total en la semana 52.
¿ Proporción de sujetos con mejora histológica en la semana 12 (según se define por las puntuaciones histológicas de Geboes, Robarts y Nancy).
¿ Proporción de sujetos con mejora histológica en la semana 52 (según se define por las puntuaciones histológicas de Geboes, Robarts y Nancy).
¿ Proporción de sujetos con remisión histológica en la semana 12 (según se define por las puntuaciones histológicas de Geboes, Robarts y Nancy).
¿ Proporción de sujetos con remisión histológica en la semana 52 (según se define por las puntuaciones histológicas de Geboes, Robarts y Nancy).
¿ El tiempo hasta la pérdida de respuesta, con pérdida de la respuesta definida por:
¿ un aumento de ¿2 puntos desde la semana 12 en las puntuaciones combinadas de FD + HR y una puntuación combinada de FD + HR de ¿4, en 2 visitas consecutivas (¿7 días de diferencia);
¿ la confirmación por la lectura central de la PE ¿2; y
¿ la confirmación de resultado negativo en la prueba de C. Difficile.
¿ Proporción de sujetos con mejora en las MEI en las semanas 12 y 52, en sujetos con MEI en el inicio.

Otros criterios de valoración relacionados con la eficacia
Calidad de vida relacionada con la salud
¿ Puntuaciones y cambio desde el inicio hasta las semanas 12 y 52 en lo siguiente:
¿ puntuación IBDQ total;
¿ signos y síntomas de los resultados notificados por el paciente con colitis ulcerosa (UC-PRO/SS);
¿ cuestionario abreviado de 36 ítems (SF-36), versión 2, componentes físico y mental y puntuaciones de dominio;
¿ cuestionario para el Deterioro de la Actividad y la Productividad Laboral (WPAI-UC);
¿ EVN de urgencia;
¿ EVN del dolor abdominal;
¿ Proporción de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la CU; y
¿ Proporción de sujetos que requieren cirugía relacionada con la CU, colectomía inclusive.

Farmacocinética
¿ Se evaluarán las concentraciones plasmáticas de etrasimod, M3 (AR503641) y de otros metabolitos de interés (si está justificado) a partir de las muestras recogidas antes de la administración de la dosis y 4 horas (±15 minutos) después de la dosis (después del ECG de 12 derivaciones) en la semana 0/día 1.
¿ Se evaluarán las concentraciones plasmáticas de etrasimod, M3 (AR503641) y de otros metabolitos de interés (si está justificado) a partir de las muestras recogidas antes de la administración de la dosis (valor mínimo) en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.

Biomarcadores (Por favor referirse al protocolo)


Criterios de valoración de la seguridad (Por favor referirse al protocolo).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de etrasimod en la remisión clínica en sujetos con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave después de 12 y 52 semanas de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Secundarios:
El objetivo secundario es evaluar la eficacia de etrasimod en la respuesta clínica, la respuesta y la remisión sintomática, los cambios endoscópicos, la remisión sin corticoesteroides y la curación de la mucosa en sujetos con CU activa de moderada a grave en puntos temporales, hasta un máximo de 52 semanas de tratamiento.

Seguridad:
El objetivo de seguridad es evaluar la seguridad a largo plazo de etrasimod tras las dosis diarias de 2 mg durante un máximo de 52 semanas en sujetos con CU activa de moderada a grave.

Otros:
Otros objetivos son la evaluación de la farmacocinética (FC) de etrasimod y el efecto de etrasimod sobre los resultados comunicados por el sujeto relacionados con la salud y los biomarcadores.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12 y semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48 y 52.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 372.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 21/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/10/2019. FECHA DICTAMEN 02/10/2019. FECHA INICIO REAL 02/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Arena Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 6154 Nancy Ridge Drive 92121 San Diego -CA. PERSONA DE CONTACTO Arena Pharmaceuticals, Inc. - Giles Hulley. TELÉFONO 001 858 210 4528. FAX . FINANCIADOR Arena Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS, PRINCIPADO DE. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

CENTRO 3: Instituto de Ciencias Medicas

NOMBRE CENTRO Instituto de Ciencias Medicas. LOCALIDAD CENTRO Alicante. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

CENTRO 5: CENTRO MÉDICO TEKNON, GRUPO QUIRONSALUD

NOMBRE CENTRO CENTRO MÉDICO TEKNON, GRUPO QUIRONSALUD. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO Alicante/Alacant. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Digestive. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/10/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Etrasimod. CÓDIGO APD334. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS etrasimod L-arginine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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