Estudio Doble Ciego y Controlado con Placebo sobre los Efectos de MIN-102 en Marcadores Bioquímicos, de Estudios de Imagen, Neurofisiológicos y Clínicos en Pacientes con Ataxia de Friedreich.

Fecha: 2019-02. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004405-64.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio que compara el efecto del MIN-102 y una sustancia inactiva para saber más sobre los efectos del MIN-102 en Marcadores Bioquímicos, de Estudios de Imagen, Neurofisiológicos y Clínicos en Pacientes con Ataxia de Friedreich, en los que ni los investigadores ni los sujetos saben qué tratamiento estan recibiendo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Doble Ciego y Controlado con Placebo sobre los Efectos de MIN-102 en Marcadores Bioquímicos, de Estudios de Imagen, Neurofisiológicos y Clínicos en Pacientes con Ataxia de Friedreich.

INDICACIÓN PÚBLICA Ataxia de Friedreich.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Ataxia de Friedreich.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado firmado por el sujeto o su progenitor o tutor legal, o consentimiento o asentimiento en menores, según las leyes nacionales.
2. Sujetos de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 12 y los 60 años (ambas edades inclusive) con ataxia de Friedreich confirmada mediante pruebas genéticas.
3. Puntuación total de SARA de <25.
4. Puntuación en el ítem 1 (marcha) de SARA ¿2 y ¿6.
5. El varón con una pareja potencialmente fértil debe haberse sometido a vasectomía o estar dispuesto a utilizar un método anticonceptivo aceptable durante todo el estudio y los 3 meses posteriores a la suspensión del fármaco del estudio (los métodos aceptables son: el uso de un preservativo con espermicida o el uso de anticonceptivos orales, implantables o inyectables, dispositivos intrauterinos, o un diafragma con espermicida o diafragma con preservativo) o ha tenido una vasectomía.
6. Las mujeres con capacidad de procrear deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante la selección, durante el período de administración del fármaco y durante los 30 días siguientes a que deje de administrarse el fármaco del estudio. Son métodos anticonceptivos muy eficaces:
- Abstinencia total (definida como no mantener relaciones heterosexuales durante todo el período descrito anteriormente)
- Esterilización masculina o femenina, (ligadura de trompas bilateral, pareja vasectomizada)
Uso de al menos uno de los siguientes:
a. Uso de métodos anticonceptivos orales, inyectables, transdérmicos, intravaginales o implantables
- anticonceptivos hormonales combinados (que contengan estrógenos y gestágenos) asociados a la inhibición de la ovulación: orales, intravaginales o transdérmicos
- anticonceptivos hormonales de solo gestágenos asociados a la inhibición de la ovulación: orales, inyectables o implantables
b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o de un sistema intrauterino (SIU)
7. Las pacientes de sexo femenino con capacidad de procrear deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en un plazo de 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Edad de inicio de la enfermedad ¿25 años
2.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <55 %, en ecocardiograma.
3.Antecedentes de insuficiencia cardíaca, arritmia ventricular, taquicardia supraventricular o tener un intervalo QTcF >480 ms en 3 registros consecutivos del ECG obtenidos con al menos 5 minutos de diferencia.
4.Intolerancia conocida a la pioglitazona o a cualquier otra tiazolidinadiona.
5.Estar tomando o haber tomado pioglitazona, u otras tiazolidinadionas, en los 6 meses anteriores a la selección.
6.Estar participando actualmente o haber participado en otro estudio clínico intervencionista en los 2 meses anteriores a la selección.
7.Precisar otros medicamentos concomitantes prohibidos (véase la Tabla 4). Nota: El uso de idebenona, coenzima Q10, antioxidantes, riboflavina, tiamina y vitaminas C y E está permitido siempre que la dosis haya sido constante durante ¿3 meses antes de la selección y se mantenga constante durante todo el estudio.
8.Presencia actual o antecedentes de pólipos vesicales, hiperplasia de las células vesicales o cáncer vesical.
9.Presencia o antecedentes de cualquier otro tipo de cáncer, a menos que se extirpado quirúrgicamente y no haya indicios de recaída durante un mínimo de 5 años.
10.Anemia clínicamente significativa (es decir, hemoglobina por debajo de 110 g/l).
11.Niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) >6,4 % y glucemia sanguínea en ayunas ¿0,9 veces el límite inferior de la normalidad y ¿1,1 veces el límite superior de la normalidad.
12.Nivel de propéptido natriurético de tipo B (NT-BNP) >125 pg/ml.
13.Valores anómalos de las enzimas hepáticas aspartato-aminotransferasa o alanina-aminotransferasa >2 veces el límite superior de la normalidad o bilirrubina total >1,5 veces el límite superior de la normalidad (a menos que se deba a síndrome de Gilbert).
14.Resultado positivo en las pruebas analíticas de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana en la selección.
15.Disfunción hepática moderada o grave (grupos B y C según la clasificación revisada de Child-Pugh; véase el Anexo 6.2) (Pugh, Murray-Lyon y cols., 1973).
16.Nefropatía crónica (NC) en estadio 3a o superior (según la estadificación de la NC de la Asociación renal con una filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2).
17.Contraindicaciones para el procedimiento de ERM/RM; por ejemplo, si los sujetos tienen materiales paramagnéticos en el cuerpo, como aparatos de ortodoncia, varillas vertebrales, clips de aneurisma, marcapasos, implantes cocleares o intraoculares de metal.
18.Alcoholismo o drogadicción en los últimos 2 años según los antecedentes del sujeto o la evaluación del investigador.
19.Afecciones que podrían modificar la absorción del fármaco del estudio, como enfermedades inflamatorias intestinales o resección estomacal o intestinal.
20.Incapacidad o falta de voluntad del sujeto o de los progenitores o cuidadores para cumplir con los procedimientos del estudio.
21.Otros trastornos físicos, psiquiátricos o sociales que, en opinión del investigador, puedan influir en la interpretación de la evaluación de la seguridad o la eficacia, interferir en la realización del estudio o alterar de forma desfavorable la relación beneficio-riesgo de la participación del sujeto.
22.Mujeres embarazadas según confirmación mediante un resultado positivo en un análisis hormonal.
23.Mujeres que tengan previsto amamantar mientras reciben el fármaco del estudio o en los 30 días siguientes a la administración de la última dosis.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio desde el inicio del area del segmento cervical C2-C3 [mm2] en la medula espinal.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Escala de evaluación y clasificación de Ataxia
- Variación respecto al periodo basal en la puntuación total de SARA
¿ Anisotropía fraccional con imágenes tensoriales de difusión: difusividad media, radial y axial, segmentos cervicales C2-C7 [10-3 mm2/s]
¿ Espectroscopia de Resonancia Magnetica tNAA/mlns relación en segmentos de la médula espinal C4-C5
¿ Análisis basados en píxeles del cerebro incluido la densidad de las fibras, sección transversal de las fibras y FDC
¿ Escala funcional compuesta cerebelosa
¿ EQ-5D-5L
¿ Escala de intensidad de la fatiga
¿ Actividades de la vida cotidiana (subescala de la escala de valoración de la ataxia de Friedreich)
¿ Impresiones clínicas globales - Gravedad (CGI-S)
¿ Impresiones clínicas globales - Mejora (CGI-I)
¿ Impresiones globales del paciente - Mejora (PGI-I)
Objetivos Exploratorios:
¿ Variación en la pendiente de SARA previa al tratamiento frente a la pendiente posterior al tratamiento
¿ Neurofisiológicos (potenciales evocados motores con tiempo de conducción central y amplitud como una evaluación opcional)
Bioquímicos:
- Adiponectina en plasma y LCR (opcional)
- Proteína de unión a ácidos grasos 4 en LCR (opcional)
- Expresión génica de frataxina, PGC-1¿, NRF1, TFAM en células mononucleares de sangre periférica
- Cadena ligera de neurofilamento en plasma y LCR (opcional)
Seguridad
¿AEs, SAEs & SUSARs
¿ Constantes vitales
¿ ECG de 12 derivaciones
¿ Ecocardiograma
¿ Pruebas de laboratorio clínico (incluido embarazo visita de selección)
¿ Exploración física
¿ Evaluación de la palatabilidad.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es evaluar el efecto de 48 semanas de tratamiento con MIN-102 en comparación con placebo en la zona de la médula espinal cervical evaluada mediante mediciones morfométricas por RM.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son evaluar el efecto de 48 semanas de tratamiento con MIN-102 comparado con placebo en los siguientes valores:
¿ Variación respecto al periodo basal en la puntuación total de SARA
¿ Difusividad media axial y radial de la médula espinal cervical evaluadas por RM con tensor de difusión
¿ Relación tNAA/mIns de la médula espinal cervical evaluada mediante ERM
¿ Densidad de las fibras cerebrales, sección transversal de las fibras y densidad de las fibras y sección transversal evaluadas mediante análisis basados en píxeles (FBA)
¿ Escala funcional compuesta cerebelosa (Cerebellar Composite Functional Scale, CCFS), formada por 2 pruebas funcionales: Prueba de clavijas con 9 orificios y de hacer clic
¿ Cuestionario europeo de calidad de vida con cinco dimensiones (EQ-5D-5L).
¿ Escala de intensidad de la fatiga (Fatigue Severity Scale, FSS)
¿ Actividades de la vida cotidiana (FARS]).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Periodo Basal, semana 24 y semana 48.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Todos; visita de selección, semana 24 y semana 48.
- CGI-I; semana 24 y semana 48
- PGI-I; semana 24 y semana 48
- Seguridad: desde visita de selección, durante las 48 semanas de tratamiento y 4 semanas despues de la interrupción
- ¿ Evaluación de la palatabilidad:
Palatability: Periodo Basal, semana 4, semana 12, semana 24 y semana 36.

JUSTIFICACION MIN-102 es un agonista selectivo de PPAR que estimula la expresión de PGC-1 en neuronas y puede ser una terapia deseable para el tratamiento de FRDA (Makela, Tselykh et al. 2016). Actualmente, no hay tratamientos aprobados para FRDA. La mayoría de los casos de FRDA se deben a una expansión de GAA homocigótica patógena dentro del primer intrón del gen FXN.La expansión de GAA resulta en una reducción de la transcripción de frataxina que conduce a cambios en la función mitocondrial. La FRDA es un trastorno progresivo con los primeros síntomas que incluyen inestabilidad de la marcha con desequilibrio y riesgo de caídas y disartria. Por lo general, dentro de los 10 a 15 años, los pacientes con FRDA ya no pueden caminar, sentarse ni pararse sin apoyo (Pandolfo 2008). Por lo tanto, existe una gran necesidad médica no satisfecha de un tratamiento que prevenga o demore la aparición de los síntomas clínicos de FRDA. Los datos publicados que apoyan el uso de agonistas gamma PPAR para el tratamiento de FRDA se basan principalmente en estudios realizados en tejidos de animales, modelos celulares de deficiencia de frataxina y en células de pacientes con FRDA. Estos estudios mostraron una desregulación de la vía PPAR gamma / PGC-1 alfa, lo que sugiere que se trata de un efector general de deficiencia de frataxina. Los estudios preclínicos internos mostraron que MIN-102 promueve una recuperación funcional de neuronas y cardiomiocitos deficientes en frataxina in vitro y muestra una tendencia a revertir varios cambios bioquímicos y microestructurales evaluados por MRS y MRI in vivo. En conjunto, los datos preclínicos publicados con pioglitazona en modelos in vitro e in vivo de FRDA junto con los resultados de Minoryx respaldan la eficacia del MIN-102 y su desarrollo para el tratamiento de FRDA.Este estudio proporcionará una evaluación de los efectos del MIN-102 en marcadores bioquímicos, de imagen, neurofisiológicos y clínicos en sujetos con FRDA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 36.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/02/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2019. FECHA DICTAMEN 06/02/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2019. FECHA INICIO REAL 26/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Minoryx Therapeutics BE, SA. DOMICILIO PROMOTOR Rue Auguste Piccard 48 6041 Gosselies. PERSONA DE CONTACTO Minoryx Therapeutics S.L. - Sílvia Pascual. TELÉFONO 0034 93 5441466. FAX 0034 93 0160119. FINANCIADOR Minoryx Therapeutics S.L. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/02/2019. FECHA ACTIVACIÓN 26/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 07/05/0019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO 5-[[4-[2-[5-(1-Hydroxyethyl)-2-pyridinyl]ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione hydrochloride. CÓDIGO MIN-102. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS 5-[[4-[2-[5-(1-Hydroxyethyl)-2-pyridinyl]ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión oral. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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