ESTUDIO PROSPECTIVO INTERNACIONAL DE MEDULOBLASTOMA RIESGO ESTÁNDAR CLÍNICO EN NIÑOS MAYORES DE 3 A 5 AÑOS CON PERFIL BAJO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5 MB - LR) O PERFIL-MEDIO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5-SR MB).

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2011-004868-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO PROSPECTIVO INTERNACIONAL DE MEDULOBLASTOMA RIESGO ESTÁNDAR CLÍNICO EN NIÑOS MAYORES DE 3 A 5 AÑOS CON PERFIL BAJO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5 MB - LR) O PERFIL-MEDIO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5-SR MB).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO PROSPECTIVO INTERNACIONAL DE MEDULOBLASTOMA RIESGO ESTÁNDAR CLÍNICO EN NIÑOS MAYORES DE 3 A 5 AÑOS CON PERFIL BAJO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5 MB - LR) O PERFIL-MEDIO DE RIESGO BIOLÓGICO (PNET 5-SR MB).

INDICACIÓN PÚBLICA El meduloblastoma es un tipo de tumor que afecta principalmente a niños.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Niños con meduloblastoma de riesgo estándar. El Meduloblastoma (MB) es un tumor embrionario maligno altamente celular clasificado como Tumor Neuro-ectodérmico Primitivo [PNET].

CRITERIOS INCLUSIÓN Rama de tratamiento LR:
a) La edad de diagnóstico, por lo menos 3 - 5 años (en el caso de España 4 años) y menos de 16 años. La fecha de diagnóstico es la fecha en que se lleve a cabo la cirugía/biopsia;

b) Histología probada de meduloblastoma, incluyendo los siguientes subtipos, como se define en la clasificación de la OMS (2007): meduloblastoma clásico, desmoplásico/nodular. La revisión patologíca central pretratamiento se considera obligatoria.

c) El meduloblastoma de riesgo estándar, definido como;
-Resección quirúrgica total o casi total con resto tumoral menor de o igual a 1,5 cm2 (medido en el plano axial) sobre la primera MRI postoperatoria, sin y con contraste, en la revisión central;
- No metástasis del SNC en la RM (craneal y espinal) tras la revisión central;
- No células tumorales en la cytospin de LCR lumbar
- Sin evidencia clínica de adicional SNC-metástasis;

Los pacientes con resto menor o igual a 1,5 cm2 son elegibles, si la segunda cirugía es realizada dentro de los 14 días después de la primera cirugía.

d) Envío de material biológico de alta calidad, incluyendo muestras de tumor fresco congelado para la evaluación molecular de los marcadores biológicos (tales como la evaluación del estado del número de copias del gen MYC) en el Centro de referencia biológico nacional. Envío de sangre obligatorio para el estudio de DNA en línea germinal de todos los pacientes. Se recomienda envío de líquido cefaloraquídeo.

e) No presentar amplificación de MYC o MYCN (determinado por FISH);

f) perfil biológico de bajo riesgo, definido como positividad de subgrupo WNT. El subgrupo WNT está definido por la presencia de (i) mutación de B-catenina (obligatorio), (ii) immunopositividad nuclear de ß-catenina por IHC (obligatorio) y mutación de B-catenina o (iii)B-catenina nuclear positiva por inmunohistoquimica y monosomía del 6 (opcional).

g) No tratamiento previo para el meduloblastoma distinto de la cirugía;

h) La radioterapia debe comenzar 28 días después de la cirugía. Si se retrasa más de 40 días después de la cirugía, los pacientes no serán elegibles para el estudio.

i) Los criterios de inclusión y screening deben completarse durante los 28 días después de la primera cirugía. En caso de una segunda cirugía, se ampliaría a no más de 35 días después de la primera.
No se pueden incluir pacientes después de los 40 días de la primera cirugía o después del comienzo de radioterapia.

j) Grados de toxicidad <2 para la función del hígado, renal, y función hematológica.

k) Ausencia de déficit neurosensorial auditivo significativo definido por audiomentria de tono puro y timpanograma normal, sin mostrar discapacidad de más 20 dB en frecuencias de 1-3 kHz. Si la audiometría no es posible, las emisiones otoacústicas normales después de la operación son aceptables, si no hay antecedentes de déficit de audición.

l) No hay contraindicación médica para la radioterapia o la quimioterapia, tales como síndromes de rotura de ADN preexistente (por ejemplo, la anemia de Fanconi, síndrome de rotura Nijmegen), síndrome de Gorlin o otras razones médicas;

m) Ausencia de síndrome de Turcot y Li Fraumeni.

n) Consentimiento informado escrito (y el asentimiento del paciente en su caso) para el tratamiento de acuerdo con la legislación de cada país participante. Se le debe facilitar al paciente hoja de información de los estudios biológicos (del tumor y de línea germinal), con consentimiento escrito obtenido para su participación.

o) Aprobación del comité de ética Local y Nacional, de acuerdo con la legislación de cada país participante.

Rama de tratamiento SR, como arriba, con la excepción de a) y f):
a) La edad de diagnóstico, por lo menos 3-5 años (en España 4 años) y menos de 22 años. La fecha de diagnóstico es la fecha en que se lleve a cabo la cirugía;

f) El perfil biológico de riesgo intermedio se define como WNT negativo por (i) B catenina nuclear negativa por IHQ (obligatorio), ausencia de mutación de B catenina (obligatorio) monosomia 6 (opcional) o (ii) B catenina positiva (oblogatoria) con ausencia de B catenina mutada y monosomía 6 o (iii) monosomia 6 en ausencia de B catenina positiva o B catenina mutada.
Los tumores positivos del subgrupo WNT en pacientes mayores de 16 años al diagnóstico.
El subgrupo WNT está definido por (i) presencia de B catenina mutada (obligatorio) o (ii) B catenina positiva por IHQ (obligatorio) y B catenina mutada, o (iii) B catenina positiva por IHQ y monosomía 6 (opcional).

CRITERIOS EXCLUSIÓN a) Fallo de alguno de los criterios de inclusión;
b) tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial o del Tronco cerebral;
c) tumor teratoide rabdoide atípico;
d) Meduloepitelioma; Ependimoblastoma.
e) el meduloblastoma de células grandes, meduloblastoma anaplásico o meduloblastoma con extensa nodularidad (MBEN), confirmado en el examen patológico central.
f) perfil biológico desfavorable o no determinable, definida como la amplificación de MYC o MYCN, o b-catenina no determinable (estatus WNT no determinable).
g) meduloblastoma metastásico (RMN de SNC y/o LCR lumbar postoperatorio positivo);
h) paciente tratado previamente para un tumor cerebral o cualquier tipo de enfermedad maligna;
i) síndromes de rotura de ADN (por ejemplo, la anemia de Fanconi, síndrome rotura Nijmegen) u otro, o identificados de Gorlin, Turcot, o el síndrome de Li Fraumeni
j) Embarazo;
k) Pacientes femenina sexualmente activa sin contracepción adecuada;
l) Los pacientes que no se pueden realizar un seguimiento adecuado por razones psicológicas, sociales, familiares o geográficas;
m) pacientes en los que se pueda esperar el incumplimiento de las directrices de manejo de la toxicidad.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de eventos (SLEOP) para la rama de tratamiento SR y la supervivencia libre de eventos a los 3 años para el tratamiento de la rama LR.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Supervivencia libre de eventos
2) Supervivencia global (OSOP)
3) Supervivencia global (OSfinal)
4) Supervivencia libre de progresión
5) Viabilidad de tratamiento carboplatino concomitante con radioterapia.
6) El tumor residual (<1.5cm2) será estimado por una revisión centralizada sobre la primera MRI postoperatoria
7) El patrón de recaída será evaluado al final de la terapia
8) Medidas indirectas de calidad de vida
9) Ototoxicidad
10) Función endocrina
11) Función neurológica
12) Marcadores tumorales biológicos
13) Leucoencefalopatía
14) Auditoría del cumplimiento de la terapia definida en el protocolo.

OBJETIVO PRINCIPAL Rama del tratamiento bajo riesgo (LR): Confirmar que la Supervivencia libre de eventos (SLE) de 3 años en los niños y adolescentes con meduloblastoma de riesgo estándar que tiene un perfil de bajo riesgo biológico permanece superior al 80% cuando los pacientes se tratan con 18.0 Gy irradiación neuroeje más refuerzo al tumor primario, y con quimioterapia de intensidad reducida.

Rama de tratamiento riesgo estándar (SR): Probar si la supervivencia libre de eventos (SLE) en niños y adolescentes con meduloblastoma de riesgo estándar que tiene un perfil biológico de riesgo intermedio es diferente en los pacientes tratados con o sin carboplatino concomitantemente con radioterapia (23,4 Gy neuroeje irradiación más sobreimpresión al tumor primario) seguida de una quimioterapia de mantenimiento modificada.

OBJETIVO SECUNDARIO Rama del tratamiento LR:
- Investigar la tasa de supervivencia global (OS), y patrón de recaída
- Estudiar los efectos tardíos de la utilización de la dosis reducida
- Llevar a cabo estudios exhaustivos de forma prospectiva de los aspectos biológicos del subgrupo de MB WNT, con el objetivo de identificar, investigar y validar biomarcadores y dianas de medicamentos con potencial terapéutico en este subgrupo de enfermedad.

Rama de tratamiento SR:
- Investigar las tasas de supervivencia global (SG), las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP), y el patrón de recaída en los brazos de tratamiento aleatorios.
- Probar la viabilidad del tratamiento de carboplatino concomitante con radioterapia
- Estudiar los efectos tardíos de la utilización de la dosis reducida
- Realizar estudios de manera prospectiva sobre las bases biológicas de MB de riesgo estándar, con el objetivo de identificar, investigar y validar biomarcadores y dianas de medicamentos con potencial terapéutico.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Rama de tratamiento LR: 3 años después de la inclusión del último paciente
Rama de tratamiento SR: después de 105 eventos (recaída) o después de un segumiento de 4 años de duración después de la inclusión del último paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Después de un seguimiento esperado de 4 años después de la inclusión del último paciente en ámbas ramas del tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 360.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 07/10/2015. FECHA DICTAMEN 30/03/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR University Medical Center Hamburg-Eppendorf. DOMICILIO PROMOTOR Clinical Trial Center North, Martinistr. 64 20251 Hamburg. PERSONA DE CONTACTO University Medical Center Hamburg-Eppendorf - Katja von Hoff. TELÉFONO 0049 40 74105 3394. FINANCIADOR Deutsche Kinderkrebsstiftung. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO BARAKALDO. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS. LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 11: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO TOLEDO. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 12: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 13: HM HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MONTEPRÍNCIPE

NOMBRE CENTRO HM HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MONTEPRÍNCIPE. LOCALIDAD CENTRO BOADILLA DEL MONTE. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 14: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 16: HOSPITAL MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 17: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 18: COMP. HOSPITALARIO B (ANTIGUO HOSPITAL VIRGEN DEL CAMINO)(*)

NOMBRE CENTRO COMP. HOSPITALARIO B (ANTIGUO HOSPITAL VIRGEN DEL CAMINO)(*). LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 19: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

CENTRO 20: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Pediátrica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE LR-Arm: 18 weeks
SR-Arm: 27 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CARBOPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE patient randomised to receive carboplatin concomitant to radiotherapy in SR-arm: 6 weeks
patient receives carboplatin instead of cisplatin in LR-arm = 18 weeks, in SR-arm = 27 to 39 weeks (with/without carboplatin in radiotherapy). PRINCIPIOS ACTIVOS CARBOPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: LOMUSTINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lomustine. DETALLE LR-Arm: 18 weeks
SR-Arm: 27 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LOMUSTINE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: VINCRISTINE SULFATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Vincristine. DETALLE LR-Arm: 24 weeks
SR-Arm: 33 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS VINCRISTINE SULFATE. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: Cyclophosphamide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cyclophosphamide. DETALLE LR-Arm: 18 weeks
SR-Arm: 27 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Cyclophosphamide. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.