Estudio piloto de fase II, no enmascarado y con un solo brazo de tratamiento para evaluar como actuan los biomarcadores de resistencia hormonal frente al tratamiento con everolimus y letrozol en primera línea en mujeres post menopausicas con cancer de mama metastásico o avanzado y con receptores hormonales positivos.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004139-62.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio piloto de fase II, no enmascarado y con un solo brazo de tratamiento para evaluar como actuan los biomarcadores de resistencia hormonal frente al tratamiento con everolimus y letrozol en primera línea en mujeres post menopausicas con cancer de mama metastásico o avanzado y con receptores hormonales positivos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio piloto, abierto, de fase II y con un solo brazo de tratamiento para evaluar la asociación de los biomarcadores de resistencia hormonal y la vía mTOR con la eficacia clínica de everolimus más letrozol en el tratamiento de primera línea de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptores hormonales positivos.

INDICACIÓN PÚBLICA Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o
localmente avanzado con receptor estrogénico o de progesterona positivos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mujeres postmenopaúsicas con cancer de mama metastásico o
localmente avanzado con receptor estrogénico o de progesterona positivos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado firmado por la paciente, tanto para el estudio y como para la cesión de muestras. Deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier actividad relacionada con el estudio y de conformidad con las directrices locales.
2. Mujeres posmenopáusicas (> 18 años) con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. Las pacientes no deberán haber recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada, aunque se permite la administración de cualquier agente durante el tratamiento adyuvante/neoadyuvante.
3. Pacientes con recaídas en cualquier momento, durante o después del tratamiento adyuvante.
4. Confirmación histopatológica de cáncer de mama con receptores hormonales positivos (receptor de estrógenos positivo (ER+) o receptor de progesterona (PR+) positivo, definido como positividad del 10 % en cualquiera de los receptores y negativo para el factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-).
5. Se permite la inclusión de pacientes con cáncer de mama ductal o lobular.
6. Pacientes con una muestra tumoral en parafina disponible en el momento del diagnóstico. También es recomendable una confirmación histológica de la localización de la enfermedad. En ese caso, si se dispone de material suficiente después del diagnóstico, se deberá enviar la muestra al promotor.
7. Mujeres posmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define por:
a. Edad > 55 años y un año o más de amenorrea
b. Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con un análisis de estradiol < 20 pg/ml
c. Menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral
d. Nota: No se permiten la radiación de ovarios o tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para inducción de la supresión ovárica.
8. Pacientes con cáncer de mama no tratadas previamente en situación metastásica/avanzada.
9. Las pacientes deben presentar al menos una lesión que se pueda medir con exactitud en al menos una dimensión > 20 mm con las técnicas de diagnóstico por imagen convencionales o > 10 mm con una TC helicoidal o enfermedad evaluable definida como lesiones óseas: líticas o mixtas (lítica más esclerótica) en ausencia de enfermedad medible según lo definido anteriormente
10. Función de la médula ósea y de coagulación adecuadas, confirmadas con:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l
b. Plaquetas > 100 x 109/l
c. Hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dl
d. INR < 2
11. Pacientes con una función hepática adecuada, confirmada con:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el LSN (o < 5 si existen metástasis hepáticas)
b. Bilirrubina sérica total < 1,5 veces el LSN (< 3 veces el LSN en el caso de las pacientes con síndrome de Gilberts)
12. Pacientes con una función renal adecuada, confirmada con:
a. Creatinina sérica < 1,5 veces el LSN
b. Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/minuto
13. Colesterol sérico en ayunas < 300 mg/dl o 7,75 mmol/l y triglicéridos en ayunas < 2,5 veces el LSN.
14. Estado funcional del ECOG < 2
15. Esperanza de vida > 3 meses
16. Se permite el tratamiento locorregional (radiación, cirugía) de una o más localizaciones, siempre que existan más lesiones no tratadas antes del inicio del tratamiento del estudio.
17. Capacidad para tomar la medicación oral y para cumplir con los procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes con lesiones no medibles únicamente, distintas a metástasis ósea, según lo definido anteriormente (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, etc.).
2. Pacientes que hayan recibido previamente hormonoterapia o cualquier otro tratamiento sistémico para el cáncer de mama metastásico/avanzado.
3. Pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo y triple negativo. Una primera recaída metastásica limitada a una única localización y tratada con intención radical (cirugía, radioterapia, etc.) constituye un criterio de exclusión, incluida la metástasis cerebral en una única localización.
4. Tratamiento previo con inhibidores de mTOR.
5. Hipersensibilidad conocida a los inhibidores de mTOR, es decir, sirolimus (rapamicina), everolimus o letrozol.
6. Finalización del tratamiento neoadyuvante o adyuvante debido a intolerancia a letrozol.
7. Pacientes sin una muestra tumoral en parafina del diagnóstico inicial del cáncer de mama. Las pacientes no serán elegibles si solo se dispone de una muestra posterior al tratamiento neoadyuvante.
8. Otra neoplasia maligna durante los 5 años previos a inclusión, a excepción de carcinoma in situ de cuello uterino tratado correctamente, carcinoma basocelular o epidermoide o cáncer de piel no melanoma.
9. Pacientes tratadas con radioterapia en las cuatro semanas previas a la inclusión, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos de lesiones líticas con riesgo de fractura que se pueden finalizar en las dos semanas previas a la inclusión.
10. Pacientes que están recibiendo hormonoterapia sustitutiva, a menos que se interrumpa antes de la inclusión.
11. Pacientes que reciban agentes inmunosupresores concomitantes o uso crónico de corticosteroides en el momento de la inclusión en el estudio, excepto en los casos descritos a continuación:
No deben administrarse tratamientos prolongados sistémicos con corticosteroides durante el estudio, excepto aplicaciones tópicas (p. ej., erupción), inhaladores (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Sin embargo, durante el estudio:
? se permite el tratamiento de corta duración (< 2 semanas) con corticosteroides sistémicos (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antiemético);
? dosis bajas de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebral
12. Carcinomatosis linfangítica bilateral difusa.
13. Pacientes con antecedentes de seropositividad para VIH. No es necesario hacer la prueba para detectar infecciones por VIH en el periodo basal.
14. Diátesis hemorrágica activa.
15. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, como:
a. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio < 6 meses antes de la inclusión, arritmia cardíaca incontrolada grave.
b. Diabetes incontrolada, definida como glucosa sérica en ayunas > 1,5 veces el LSN
c. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o que presenten enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedad ulcerativa, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción)
d. Trastornos cutáneos, de la mucosa, oculares o GI de grado > 1
e. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica no controlada
f. Deficiencia mental grave
g. Convulsiones
h. Trastornos infecciosos activos, agudos o crónicos (excepto en el caso de los pacientes con un resultado positivo de hepatitis B o C) y enfermedad médica benigna incontrolada o cuyo control pueda peligrar por las complicaciones de este tratamiento del estudio
i. Cualquier otra enfermedad grave que, según el investigador, podría interferir con la administración del tratamiento del estudio.
16. Pacientes sometidas a una intervención quirúrgica mayor en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento con el fármaco del estudio (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica).
17. Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, deberían considerarse pruebas de la función pulmonar
18. Metástasis cerebral u otras metástasis en el SNC sintomáticas.
Se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebral sintomática tratada anteriormente siempre que la paciente no presente síntomas, la radioterapia anterior para la metástasis cerebral se produjera más de 4 semanas antes de la inclusión y la dosis de corticosteroides sea baja y estable durante al menos dos semanas antes de la inclusión.
19. Pacientes tratadas con inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A en los 5 días previos a la inclusión
20. Antecedentes de incumplimiento de tratamientos médicos.
21. Pacientes que no desean o no son capaces de cumplir el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración en este estudio es determinar la ausencia/presencia de biomarcadores de activación de la vía mTOR (pS6K, PI3K, pAkt y LKB1) en las muestras en parafina, que se correlacionará con la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, según los criterios RECIST 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS -El índice de SLP según los criterios RECIST 1.1 correlacionado con la ausencia/presencia de biomarcadores de activación de la vía mTOR (pS6K, PI3K, pAkt y LKB1) en los bloques en parafina (y en biopsias de tejido en fresco, si hay disponibles)
-Evaluar la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, la SLP y la TRG mediante los criterios RECIST 1.1 correlacionados con la ausencia/presencia de firma genética de resistencia hormonal y marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR en bloques en parafina y en biopsias de tejido en fresco
-Evaluar la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, la SLP y la TRG mediante los criterios RECIST 1.1 correlacionados con la ausencia/presencia de firma genética asociada con sensibilidad a everolimus y marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR determinados retrospectivamente en los bloques en parafina y en biopsias de tejido en fresco
-Incidencia de acontecimientos adversos.
- Porcentaje de pacientes con biomarcadores relacionados con la sensibilidad a everolimus y la resistencia hormonal.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es establecer la relación de la presencia de biomarcadores de la vía de activación mTOR con la eficacia clínica de everolimus más letrozol, definida como la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos metastásico o localmente avanzado en el tratamiento de primera línea.

OBJETIVO SECUNDARIO -Establecer la relación de los biomarcadores de la vía de activación mTOR con la eficacia clínica de everolimus más letrozol, definida como la supervivencia libre de progresión
-Establecer la relación de la presencia de una firma genética de resistencia hormonal y los marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR con la eficacia clínica, definida como la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses, SLP y TRG
-Estudiar de forma retrospectiva la relación entre la presencia de una firma genética asociada con la sensibilidad a everolimus y los marcadores inmunohistoquímicos de la vía mTOR con la eficacia clínica, definida como la tasa de SLP a los 6 meses, SLP y TRG
-Evaluar la SLP y la tasa de respuesta global de everolimus + letrozol en toda la población en el tratamiento de primera línea
-Evaluar la seguridad de everolimus más letrozol como tratamiento
-Evaluar la prevalencia de biomarcadores relacionados con la sensibilidad a everolimus y con la resistencia hormonal.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- Cada dos ciclos (8 semanas) hasta progresión de la enfermedad
- En cada visita
- Seis meses después de la inclusión de la última paciente.

JUSTIFICACION El ensayo propuesto evaluará la asociación de los marcadores de resistencia a la terapia hormonal con la eficacia clínica de everolimus en combinación con letrozol, para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, a fin de determinar si uno o varios de estos marcadores son útiles para predecir la respuesta a este tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 02/01/2014. FECHA DICTAMEN 18/06/2014. FECHA INICIO PREVISTA 03/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 18/07/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica S. A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica S.A. - Javier Malpesa. TELÉFONO +34 900 353036. FAX +34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Farmacéutica S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE FUENLABRADA (*). LOCALIDAD CENTRO FUENLABRADA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LETROZOLE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Los pacientes serán tratados hasta la progresión de la enfermedad,toxicidad intolerable,revocación del consentimiento o que el investigador decida interrumpir el estudio.El tratamiento del estudio también puede ser interrumpido por otras razones. PRINCIPIOS ACTIVOS LETROZOLE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: everolimus

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Afinitor. NOMBRE CIENTÍFICO Everolimus. CÓDIGO RAD001. DETALLE Los pacientes continuarán el tratamiento por protocolo hasta progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o revocación del consentimiento. PRINCIPIOS ACTIVOS everolimus. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.