Estudio pediátrico de idursulfasa-IT con Elaprase® en pacientes con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo precoz.

Fecha: 2013-11. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos genéeticos [G05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002885-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio pediátrico de idursulfasa-IT con Elaprase® en pacientes con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo precoz.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos genéeticos [G05].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio controlado, aleatorizado, multicéntrico, de dos grupos, abierto, con enmascaramiento de los evaluadores de idursulfasa intratecal (IT) administrada junto con Elaprase® en pacientes pediátricos con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo precoz.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Hunter: deficiencia de la enzima iduronato 2-sulfatasa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento del síndrome de Hunter y deterioro cognitivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión del estudio principal:
- Ser varón y >=3 y <18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
- Tener un diagnóstico confirmado de MPS II. De los tres criterios siguientes, se aceptarán como diagnósticas de MPS II las combinaciones (2a Y 2b) o (2a Y 2c):
a. Presentar una deficiencia de la actividad de la enzima iduronato 2 sulfatasa, determinada en plasma, fibroblastos o leucocitos, <=10 % del límite inferior del intervalo de la normalidad (según el intervalo de normalidad del laboratorio de referencia).
Y
b. Presentar una mutación documentada en el gen de la iduronato 2 sulfatasa que respete a los genes FMR1 y FMR2, que están intactos.
O
c. Presentar un nivel normal de actividad de otras sulfatasas, medido en plasma, fibroblastos o leucocitos (según el intervalo de normalidad del laboratorio de medición).
- Presentar, en el momento de la selección, signos de deterioro cognitivo relacionado con el síndrome de Hunter, definido por lo siguiente:
Los pacientes >=3 y <13 años de edad deberán cumplir uno de los siguientes criterios (3a O 3b):
a. Puntuación de la CCG >=55 y <=85.
O
b. Si la puntuación de la CCG en la selección es >85, deberá haber pruebas de una reducción de la CCG >=10 puntos a lo largo de 12 meses con respecto al resultado de la evaluación previamente documentado en el estudio de observación HGT HIT 090.

Los pacientes >=13 y <18 años de edad deberán cumplir los dos criterios siguientes (3c Y 3d):
c. Puntuación de la CCG >= 55 y <=85.
Y
d. Debe haber pruebas de una reducción de la CCG >= 10 puntos a lo largo de 12 meses con respecto al resultado de la evaluación previamente documentado en el estudio de observación HGT HIT 090.

- Haber recibido y tolerado un tratamiento con Elaprase® durante un mínimo de 4 meses en el período inmediatamente anterior a la selección.
- Tener, a criterio del investigador, una capacidad auditiva suficiente, con audífonos en caso necesario, para realizar las evaluaciones exigidas en el protocolo, y utilizar los audífonos si se necesitan en los días en que estén programadas las evaluaciones.

Criterios de inclusión del subestudio:
- Ser varón y <3 años de edad en el momento del consentimiento informado.
- Tener un diagnóstico confirmado de MPS II. De los tres criterios siguientes, se aceptarán como diagnósticas de MPS II las combinaciones (2a Y 2b) o (2a Y 2c):
a. Presentar una deficiencia de la actividad de la enzima iduronato 2 sulfatasa, determinada en plasma, fibroblastos o leucocitos, <=10 % del límite inferior del intervalo de la normalidad (según el intervalo de normalidad del laboratorio de referencia).
Y
b. Presentar una mutación documentada del gen de la iduronato 2 sulfatasa que respete a los genes FMR1 y FMR2, que están intactos.
O
c. Presentar un nivel normal de actividad de otras sulfatasas, medido en plasma, fibroblastos o leucocitos (según el intervalo de normalidad del laboratorio de medición).

- Presentar, en el momento de la selección, signos de deterioro cognitivo relacionado con el síndrome de Hunter, evaluado mediante las BSID III y definido como un CD >=55 y <=85 en la escala cognitiva.
- Haber recibido y tolerado un tratamiento con Elaprase® durante un mínimo de 4 meses en el período inmediatamente anterior a la selección.
- Tener, a criterio del investigador, una capacidad auditiva suficiente, con audífonos en caso necesario, para realizar las evaluaciones exigidas en el protocolo, y utilizar los audífonos si se necesitan en los días en que estén programadas las evaluaciones.
- Los padres o tutores legales deberán haber firmado voluntariamente un documento de consentimiento informado, aprobado por el CEIC, una vez explicados y comentados todos los aspectos pertinentes del estudio. Se obtendrá el consentimiento de los padres o tutores legales del paciente antes de empezar cualquier procedimiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Presentar una afectación clínicamente importante del SNC sin relación con el síndrome de Hunter (como el síndrome del cromosoma X frágil) que, en opinión del investigador, pueda interferir en la cumplimentación e interpretación exactas de las evaluaciones del protocolo.
- Presentar una delección cromosómica grande o un reordenamiento complejo que conlleve una delección de los genes FMR1 o FMR2.
- Presentar trastornos concomitantes importantes, médicos o psiquiátricos, que pudieran afectar a los datos del estudio o confundir la integridad de los resultados del estudio.
- Tener contraindicaciones para la realización de una punción lumbar, como anomalías musculoesqueléticas o vertebrales o riesgo de sufrir hemorragias anormales.
- Tener antecedentes de complicaciones secundarias a punciones lumbares o de problemas técnicos para llevar a cabo la punción lumbar que hagan que los riesgos superen a los posibles beneficios para el paciente.
- Presentar una presión de apertura del LCR en la punción lumbar superior a 30,0 cmH2O.
- Haber sufrido episodios anafilactoides relacionados con la infusión o acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento con Elaprase® que, en opinión del investigador, supongan un riesgo innecesario para el paciente.
- Haber recibido trasplante de sangre de cordón umbilical o trasplante de médula ósea en cualquier momento, o transfusiones de hemoderivados en los 90 días previos a la selección.
- Tener antecedentes de trastorno convulsivo mal controlado.
- Ser incapaz de cumplir el protocolo (por ejemplo, tener una deficiencia auditiva o visual importante, una enfermedad clínicamente importante que dificulta la ejecución del protocolo, una situación social inestable o una inestabilidad psiquiátrica o de la conducta clínicamente importante, o no puede volver para las evaluaciones de seguridad o es improbable que complete el estudio por otros motivos), en opinión del investigador.
- Participar en otro ensayo clínico que implique la investigación o el uso clínico de cualquier producto en investigación (fármaco o dispositivo intratecal/vertebral) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o en algún momento durante el mismo.
- Presentar hipersensibilidad confirmada o presunta a los anestésicos, o una afectación de las vías respiratorias u otras enfermedades que conlleven un riesgo inaceptablemente alto para la anestesia.
- Presentar alguna de las contraindicaciones que se indican en el manual de instrucciones del DAIM SOPH A PORT® Mini S, como por ejemplo:
a. Haber presentado o poder presentar una reacción alérgica a los materiales de construcción del dispositivo SOPH A PORT® Mini S.
b. Tener un tamaño corporal demasiado pequeño para soportar el tamaño del puerto de acceso SOPH A PORT® Mini S, según el criterio del investigador.
c. Necesitar tratamiento farmacológico con sustancias incompatibles con los materiales de construcción.
d. Presentar una infección local o general confirmada o presunta.
e. Presentar riesgo de hemorragia anormal debida a una enfermedad o tratamiento.
f. Tener una o más anomalías vertebrales que pudieran complicar la implantación o fijación segura.
g. Tener un dispositivo de derivación del LCR en funcionamiento.
h. Haber presentado intolerancia a un dispositivo implantado.

VARIABLES PRINCIPALES Variación entre el momento basal y la semana 52, después de 12 meses de tratamiento, de la puntuación de la CCG obtenida mediante el DAS II.

VARIABLES SECUNDARIAS - Variación entre el momento basal y la semana 52, después de 12 meses de tratamiento, de la puntuación del combinado de conducta adaptativa (CCA) obtenida mediante las VABS II.
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, y 40, de la puntuación de la CCG obtenida mediante el DAS II.
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, y 40, de la puntuación del CCA obtenida mediante el VABS-II.
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, 40 y 52, de las puntuaciones normalizadas de las áreas agrupadas del DAS II: verbal, no verbal, espacial y combinado no verbal especial (CNVE).
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, 40 y 52, de las puntuaciones normalizadas de los dominios de las VABS II: comunicación, destrezas para la vida cotidiana, socialización y habilidades motoras.
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, 40 y 52, de los equivalentes de edad, cocientes de desarrollo y puntuaciones T de las subcategorías del DAS II: comprensión verbal, semejanzas de imágenes, vocabulario denominativo, construcción del modelos, matrices y copia en el DAS II/Primeros años, y recuerdo de diseños, definición de palabras, construcción del modelos, matrices, semejanzas verbales y razonamiento secuencial y cuantitativo en el DAS II/Edad escolar.
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, 40 y 52, de los equivalentes de edad, cocientes de desarrollo y puntuaciones de la escala V de los subdominios de las VABS II: comunicación (receptiva, expresiva, por escrito), destrezas para la vida cotidiana (personal, doméstica, comunitaria), socialización (relaciones interpersonales, tiempo de juego y ocio, capacidad de adaptación) y habilidades motoras (gruesa y fina).
- Variación, entre el momento basal y las semanas 16, 28, 40 y 52, de las puntuaciones de la escala V y los grados de inadaptación observados en el Índice de conducta inadaptada de las VABS II y sus subescalas (interiorización, exteriorización).

Criterios de valoración farmacocinéticos y farmacodinámicos:
- Concentración de idursulfasa en suero y parámetros farmacocinéticos séricos después de la administración IT.
- Concentración de idursulfasa en el LCR antes de cada administración IT mensual
- Variación de la concentración de GAG en el LCR con respecto al valor basal.

Evaluaciones de la seguridad:
La seguridad se evaluará durante el estudio mediante la recopilación de los acontecimientos adversos (por tipo, intensidad y relación con el tratamiento [idursulfasa IT, DAIM, intervención quirúrgica por el dispositivo, proceso de administración IT] y la infusión IV de Elaprase®), las anomalías analíticas (bioquímica sérica, hematología, análisis de orina), la exploración física y neurológica, las constantes vitales, el ECG de 12 derivaciones, los parámetros analíticos del LCR (bioquímica, número de células), los anticuerpos antiidursulfasa en LCR y suero y la determinación de anticuerpos neutralizantes de la actividad enzimática.

Evaluaciones del dispositivo SOPH A PORT® Mini S:
Las evaluaciones del SOPH A PORT® Mini S abarcarán parámetros de la implantación, el funcionamiento y la longevidad del dispositivo, el registro de las revisiones, retiradas y sustituciones del DAIM implantado y los acontecimientos adversos relacionados con el dispositivo. Estos datos se recogerán en el cuaderno de recogida de datos del paciente (CRD) desde el momento de la implantación y durante todo el tiempo del estudio que el SOPH A PORT® Mini S permanezca implantado.

Evaluación del estado de salud
Dimensiones del estado de salud obtenidas mediante el cuestionario EQ 5D.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el efecto de la pauta de tratamiento, administrada junto con Elaprase a pacientes pediátricos con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo precoz, sobre la capacidad conceptual general (CCG) evaluada mediante el Cuestionario para la evaluación de las discapacidades, segunda edición (DAS II).

OBJETIVO SECUNDARIO Secundario fundamental:
Determinar el efecto de la pauta de tratamiento, administrada junto con Elaprase a pacientes pediátricos con síndrome de Hunter y deterioro cognitivo precoz, sobre el combinado de conducta adaptativa (CCA) evaluada mediante las Escalas de conducta adaptativa de Vineland, segunda edición (VABS II).

Secundarios:
Determinar el efecto de la pauta de tratamiento, administrada junto con Elaprase a pacientes pediátricos con síndrome de Hunter y disfunción cognitiva precoz, sobre los siguientes parámetros:
- Función cognitiva, evaluada por las áreas agrupadas y las subpruebas del DAS II.
- Conducta adaptativa, evaluada por los dominios de las VABS II.

Para información sobre los objetivos de seguridad, del dispositivo, de la FC/FD y del estado de salud remítanse a la sección 2.4 - 2.6 del protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Visita de selección, semanas 16, 28, 40 y 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Valoraciones del neurodesarrollo: selección, semanas 16, 28, 40 y 52.

Para todas las valoraciones remítanse a los Apéndices 1, 2 y 3 del protocolo.

JUSTIFICACION Si su hijo se le ha diagnosticado Síndrome de Hunter y hay pruebas de que le ha afectado al cerebro podría ser candidato para participar en este ensayo clínico.
En este estudio habrá un grupo de tratamiento (pacientes que recibirán el fármaco del estudio, idursulfasa-IT) y un grupo control (que no recibirán el fármaco de estudio). La sustancia activa de idursulfasa-IT es la misma que la del Elaprase medicamento comercializado para pacientes con síndrome de Hunter que ha demostrado que mejora la capacidad de caminar y la función pulmonar, además de reducir el tamaño del hígado y el bazo sin embargo, no se espera que mejore la función cerebral, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica (no penetra en el cerebro y la médula espinal a través de la sangre). Los pacientes asignados al grupo de tratamiento se les implantará quirúrgicamente un dispositivo de administración del fármaco por vía intratecal, esto es por debajo de la piel, con el fin de administrar el fármaco en investigación directamente en el líquido cefalorraquídeo.
El propósito del estudio es investigar hasta qué punto el organismo tolera el fármaco, como actúa sobre la enfermedad cerebral de los niños y evaluar la utilidad y la seguridad del dispositivo en la administración del fármaco del estudio directamente en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con síndrome de Hunter. La permanencia en el estudio es de un máximo de 15 meses. Las visitas del estudio serán más frecuentes al principio y, más adelante, tendrán lugar cada 4 semanas (tratamiento del fármaco del estudio y/o evaluaciones).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 54.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/11/2013. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2014. FECHA INICIO REAL 28/04/2014. FECHA FIN ESPAÑA 13/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Shire HGT Inc. DOMICILIO PROMOTOR 300 Shire Way MA 02421 Lexington. PERSONA DE CONTACTO Shire HGT - Helen Fitch. TELÉFONO +34 91 422 93 72. FINANCIADOR Shire HGT. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Idursulfase-IT. CÓDIGO HGT-2310. DETALLE 12 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS IDURSULFASA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.