Estudio internacional de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis adaptada a la respuesta, de BMS-986177, un inhibidor del factor XIa oral, para la prevención de un nuevo caso de ictus isquémico o de re-infarto cerebral silente en pacientes tratados con Aspirina y clopidogrel después de un ictus isquémico agudo o un accidente isquémico transitorio (AIT).

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-005029-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para la prevención de un nuevo caso de ictus isquémico o de re-infarto cerebral silente en pacientes tratados con Aspirina y clopidogrel después de un ictus isquémico agudo o un accidente isquémico transitorio (AIT).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio internacional de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis adaptada a la respuesta, de BMS-986177, un inhibidor del factor XIa oral, para la prevención de un nuevo caso de ictus isquémico o de re-infarto cerebral silente en pacientes tratados con Aspirina y clopidogrel después de un ictus isquémico agudo o un accidente isquémico transitorio (AIT).

INDICACIÓN PÚBLICA Estudio para la prevención de un nuevo caso de ictus isquémico o de re-infarto cerebral silente en pacientes tratados con Aspirina y clopidogrel después de un ictus isquémico agudo o un AIT).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Ictus isquémico agudo o un accidente isquémico transitorio (AIT).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)Consentimiento informado por escrito firmado
a)Participantes de 40 años o más (o con un representante legal aceptable según la normativa del país) que haya otorgado un consentimiento informado firmado y fechado para la participación.
2)Tipo de participante y características de la enfermedad objeto de estudio
a)Ictus isquémico: déficit neurológico atribuible a un infarto cerebral agudo no lagunar, detectado mediante RM y relacionado con los síntomas clínicos
Y
Puntuación <=5 en la escala NIHSS (Escala de ictus de los National Institutes of Health)
E
Infarto cerebral agudo distal a una placa aterosclerótica en una arteria intracraneal o cervical o ateroma > 4 mm de espesor, ulceración o trombo en el cayado aórtico documentado mediante estudio de imagen (Doppler, angio-TC, angio-RM o angiografía con catéter)
Y
Puntuación mRS (Puntuación de Rankin modificada) <=3 antes del episodio de referencia.
b)AIT: déficit neurológico de comienzo agudo atribuible a isquemia cerebral focal según la anamnesis o una exploración, con resolución completa del déficit y sin infarto cerebral en la RM
Y
Puntuación ABCD2 >= 6 o síntomas motores
Y
Síntomas atribuibles a una placa aterosclerótica en una arteria intracraneal o cervical o ateroma > 4 mm de espesor, ulceración o trombo en el cayado aórtico documentado mediante estudio de imagen (Doppler, angio-TC, angio-RM o angiografía con catéter).
3)El participante ha de poder ser evaluado mediante RM específica del estudio en las 48 horas siguientes al episodio de referencia y antes de la aleatorización. Por consiguiente, los participantes deben tener un hábito corporal adecuado para la RM y no pueden presentar contraindicaciones para la realización de la RM (ver sección 7.7.2.1).
4)Ausencia de contraindicaciones para recibir clopidogrel o ácido acetilsalicílico y participante adecuado para recibir tratamiento con ácido acetilsalicílico, 100 mg al día, durante al menos 90 días.
5)Edad y capacidad reproductiva
a)Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) realizada en las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.
b)Las MEF deberán comprometerse a seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos durante el tratamiento con BMS-986177 más el equivalente a 5 semividas del tratamiento del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio), durante un total de 32 días después de la finalización del tratamiento.
c)Los varones que mantengan relaciones sexuales con MEF deberán comprometerse a seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos (apéndice 4) durante el tratamiento con BMS-986177 más el equivalente a 5 semividas del tratamiento del estudio más 90 días (duración del recambio de los espermatozoides), durante un total de 4 días después de la finalización del tratamiento. Además, los varones tendrán que estar dispuestos a no donar semen durante este tiempo.
d)Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos sobre anticoncepción. Las MEF que no mantengan relaciones heterosexuales, o que no tengan posibilidad de quedarse embarazadas, también están exentas de los requisitos sobre anticoncepción, pero deberán hacerse las pruebas de embarazo que se describen en esta sección.
e)Los investigadores deben insistir a las MEF y a los varones que mantengan relaciones sexuales con MEF sobre la importancia de la prevención del embarazo y sobre las consecuencias de un embarazo imprevisto. Los investigadores deberán asesorar sobre el uso de métodos anticonceptivos muy eficaces (véase el apéndice 4). Los métodos anticonceptivos muy eficaces tienen un índice de fallos < 1 % al año cuando se usan de forma sistemática y correcta.

¿.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Condiciones médicas
a)Incapacidad prevista de tragar la medicación del estudio.
b)Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
c)Cualquier trastorno que, en opinión del investigador, contraindique el tratamiento anticoagulante o supondría un riesgo inaceptable de hemorragia, como un gran volumen de infarto o hipertensión no controlada.
d)La presencia de una hemorragia, tumor, arteritis, disección de grandes vasos, malformación arteriovenosa (MAV) u otro proceso que pueda explicar los síntomas de referencia debe descartarse mediante TC o RM con interpretación local.
e)Estenosis carotídea sintomática para la que está prevista una endarterectomía o implantación de endoprótesis en un plazo de 90 días.
f)Uso de tratamiento trombolítico o trombectomía mecánica para el episodio de referencia.
g)Cualquier trastorno para el que se recomiende anticoagulación crónica.
h)Necesidad de uso continuado de tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD) durante más de 21 días o tratamiento antiagregante distinto de Aspirina o anticoagulante por otra enfermedad. Nota: Se permite el tratamiento con clopidogrel, Aspirina, dipiridamol u otro inhibidor de P2Y12 antes de la inclusión. También se permite el tratamiento con Aspirina en una dosis diferente antes de la inclusión. Los participantes que refieran que toman clopidogrel de forma crónica también tienen que recibir una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, a menos que el investigador pueda verificar que el paciente ha tomado la dosis diaria durante los 3 días precedentes como mínimo. Los participantes que hayan recibido dipiridamol u otro inhibidor de P2Y12 deberán recibir la dosis de carga de clopidogrel después de suspender el inhibidor de P2Y12 distinto del clopidogrel o el dipiridamol/tratamiento que contenga dipiridamol.
i)Antecedentes de hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural o hemorragia medular, excepto microhemorragias cerebrales (MHC) y petequias en los estudios de imagen. Nota: Las MHC se definen como focos redondeados de menos de 10 mm de tamaño que aparecen hipointensos y diferenciados de los vacíos de flujo vascular, la hemosiderosis leptomeníngea o la mineralización subcortical no hemorrágica en la RM ponderada en T2*
j)Antecedentes de hepatopatía clínicamente significativa o anomalías clínicamente significativas de la función hepática.
k)Tumor (excepto meningioma, que está permitido) o aneurisma intracraneal >5 mm.
l)Antecedentes de nefropatía terminal con FGe < 15 ml/min/m2 o necesidad de diálisis.
2)Tratamiento previo y concomitante
a)Exposición a cualquier fármaco en investigación o placebo en las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio.
b)Cualquier exposición previa a BMS-986177.
c)Uso previsto de anticoagulantes como warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, inhibidores orales de la trombina y del factor Xa, bivalirudina, hirudina, argatrobán, heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular, con la excepción de la heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM) utilizada para mantener la permeabilidad de un catéter permanente. Nota: Podrán aleatorizarse los pacientes que hayan recibido 1 o 2 dosis de HNF o HBPM como profilaxis de la TVP antes de la inclusión. Se prohíbe el uso de anticoagulantes para la profilaxis de la TVP después de un ictus. Para la profilaxis de la TVP después de un ictus se recomienda profilaxis no farmacológica.
d)Uso concomitante previsto de omeprazol o esomeprazol después de la aleatorización durante el tratamiento con clopidogrel.
e)Uso crónico (> 14 días) concomitante previsto de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite el uso de AINE (incluidos inhibidores de la COX-2) antes de la aleatorización.
f)Uso de inhibidores o inductores potentes de la enzima CYP3A4/gp-P en los 7 días previos a la aleatorización o necesidad de tratamiento concomitante continuo por vía oral o intravenosa con inhibidores o inductores potentes de la enzimaCYP3A4/gp-P DURANTE el estudio.
g)Incapacidad para cumplir las restricciones y los tratamientos prohibidos que se enumeran en la sección 7.7.1.
3)Resultados de la exploración física y las pruebas analíticas
a)Cualquiera de los siguientes resultados analíticos fuera de los intervalos especificados a continuación antes de la administración del tratamiento del estudio, confirmados mediante una nueva determinación:
-Hemoglobina < 9 g/dl.
-Recuento de plaquetas < 100.000 mm3.
-TTPa > 1,4 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
- INR>= 1,7.
-AST o ALT > 3 veces el LSN.
b)Cualquiera de los siguientes valores en un ECG de 12 derivaciones realizado antes de la administración del fármaco del estudio.
-Fibrilación o aleteo auricular
-Bloqueo cardíaco completo o bloqueo cardíaco de segundo grado de Mobitz
c)Resultado positivo en un análisis de sangre para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el VIH1 o el VIH2.

VARIABLES PRINCIPALES Combinación de nuevo ictus isquémico durante el período de tratamiento y nuevo re-infarto cerebral silente (FLAIR + DWI) detectado mediante RM a los 90 días.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de episodios basada en las hemorragias según los tipos 3 y 5 del Bleeding Academic Research Consortium (BARC).
Tasa de episodios basada en los criterios BARC, ISTH y PLATO.
Tasa de la combinación de nuevo ictus isquémico durante el período de tratamiento y nuevo re-infarto cerebral silente (FLAIR + DWI) detectado mediante RM a los 90 días.
Localización, número y volumen de nuevas lesiones en las secuencias FLAIR + DWI.
Tasas de episodios de nuevo ictus isquémico no mortal, IM no mortal y muerte por cualquier causa durante el período de tratamiento.
Puntuaciones NIHSS (Escala de ictus de los National Institutes of Health), mRS (Escala de Rankin modificada), MoCA (Evaluación cognitiva de Montreal) y Prueba de sustitución de símbolos y dígitos (subprueba de WAIS-IV) los días 21 y 90 y en el momento de un nuevo episodio de ictus.
Acontecimientos adversos, constantes vitales, exploraciones físicas, electrocardiogramas (ECG) y resultados analíticos.
Aclaramiento (CL) y volumen de distribución (Vd) estimados y efecto del peso corporal, edad, sexo, raza, función renal, función hepática y medicamentos concomitantes.
Variación porcentual con respecto al momento basal del TTPa y la actividad coagulante del factor XI durante el tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la relación dosis-respuesta de BMS 986177, mediante la identificación de una DMEa y DE90b, en participantes con ictus isquémico o AIT tratados con Aspirina y clopidogrel.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la tasa de hemorragias importantes después del tratamiento con BMS 986177 vs placebo. Evaluar la tasa de hemorragias después del tratamiento con BMS 986177 vs placebo. Comparar la tasa de la combinación de nuevo ictus isquémico y nuevo re-infarto cerebral silente detectado mediante RM a los 90 días durante el tratamiento con BMS 986177 vs placebo. Evaluar efecto de BMS-986177 sobre las características de las lesiones cerebrales en la RM a los 90 días. Comparar la tasa de la combinación de nuevo ictus isquémico, infarto de miocardio (IM) y muerte por cualquier causa durante el tratamiento con BMS 986177 vs placebo. Evaluar la intensidad del ictus y la función neurológica y cognitiva después del tratamiento con BMS-986177 vs placebo. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BMS-986177. Evaluar la FC de BMS-986177 y los posibles efectos de covariables sobre la exposición. Evaluar la relación dosis-respuesta de BMS 986177 sobre biomarcadores farmacodinámicos (FD).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN RM a los 90 días.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el período de tratamiento (90 días)

RM a los 90 días

Durante el período de tratamiento (90 días)

NIHSS, mRS, MoCA y Prueba de sustitución de símbolos y dígitos deben evaluarse al inicio del estudio, en los días 21 y 90 y en el momento de un nuevo ictus.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 3500.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 08/04/2019. FECHA DICTAMEN 28/02/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/03/2019. FECHA INICIO REAL 03/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/06/2019. FECHA INTERRUPCIÓN 06/06/2019. FECHA REINICIO 07/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Chaussée de la Hulpe 185 1170 Brussels. PERSONA DE CONTACTO Bristol-Myers Squibb International Corporation - GCT-SU. TELÉFONO 900 150 160. FAX . FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALBACETE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALBACETE. LOCALIDAD CENTRO Albacete. PROVINCIA ALBACETE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: _

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Clopidogrel STADA®. NOMBRE CIENTÍFICO Clopidogrel STADA®. DETALLE 21 days. PRINCIPIOS ACTIVOS _. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: _

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN ASS-ratiopharm. NOMBRE CIENTÍFICO ASS-ratiopharm. DETALLE 90 days. PRINCIPIOS ACTIVOS _. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: _

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BMS-986177. CÓDIGO BMS-986177. DETALLE 90 days. PRINCIPIOS ACTIVOS _. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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