Estudio de fase I/IIa sin enmascaramiento, de aumento de la dosis y realizado por primera vez con pacientes humanos, con cohortes de prolongación para evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia preliminar de BNT411 como monoterapia en pacientes con tumores sólidos y en combinación con atezolizumab, carboplatino y etopósido en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón en estadio extendido (CMP-EE) que no hayan recibido nunca quimioterapia.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003593-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar la seguridad y la eficacia de BNT411 en pacientes oncológicos con tipos de tumores sólidos. En el estudio también se evaluarán la seguridad y la eficacia de BNT411 cuando se toma en monoterapia y en combinación con los tratamientos quimioterápicos habituales en pacientes con carcinoma de pulmón microcítico en estadio tardío que no hayan recibido quimioterapia con anterioridad.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/IIa sin enmascaramiento, de aumento de la dosis y realizado por primera vez con pacientes humanos, con cohortes de prolongación para evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia preliminar de BNT411 como monoterapia en pacientes con tumores sólidos y en combinación con atezolizumab, carboplatino y etopósido en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón en estadio extendido (CMP-EE) que no hayan recibido nunca quimioterapia.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con carcinoma de pulmón avanzado en estadio tardío de tipo microcítico que no han recibido tratamiento quimioterápico con anterioridad.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de pulmón microcítico en estadio extendido sin quimioterapia previa.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para la parte 1A:
1. Tumor sólido confirmado histológicamente (se admite citología en CPNM, CMP y cáncer de páncreas) metastásico o inoperable y para el que no haya tratamiento habitual que ofrezca beneficio clínico o pacientes que no sean candidatos a recibir dicho tratamiento.
Para la parte 1B:
2. CMP-ES confirmado histológicamente o por citología (según el sistema de estadios del VALG ¿Veterans Administration Lung Study Group¿) sin quimioterapia previa para el cáncer en estadio extendido.
3. Los pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia anteriormente para eliminar el carcinoma microcítico de pulmón en estadio limitado (CMP-EL) deben estar sin tratamiento durante al menos 6 meses desde la última sesión de quimio/radioterapia.
4. Ausencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa activa.
Tanto para la parte 1A como para la parte 1B
5. Hombres y mujeres ¿18 años.
6. Deben firmar un FCI en el que se indique que entienden la finalidad del estudio y los procedimientos necesarios para llevarlo a cabo y estar dispuestos a participar en el estudio antes de iniciarse cualquier evaluación o procedimiento asociados al mismo.
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Enfermedad mensurable con arreglo a los criterios RECIST 1.1.
9. Concentración de albúmina ¿3 mg/dl en la selección.
10. Actividad coagulatoria satisfactoria en la selección determinada por:
a. cociente internacional normalizado (CIN) o tiempo de protrombina ¿1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que tome anticoagulantes dentro del margen terapéutico,
b. tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ¿1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que tome anticoagulantes dentro del margen terapéutico.
11. Actividad hematológica satisfactoria en la selección determinada por:
a. cifra de leucocitos ¿3 × 109/l,
b. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,5 × 109/l (el paciente no puede utilizar factor estimulante de las colonias de granulocitos [G-CSF] ni factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] para alcanzar dicha concentración de leucocitos y RAN),
c. cifra de plaquetas ¿100 × 109/l,
d. hemoglobina (Hb) ¿9,0 g/dl (no pueden realizarse transfusiones ni usarse eritropoyetina para alcanzar dicha concentración de Hb).
12. Actividad hepática satisfactoria en la selección determinada por:
a. bilirrubina total ¿1,5 mg/dl (o ¿2,0 mg/dl en el caso de pacientes con síndrome de Gilbert conocido),
b. aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) ¿2,5 veces el LSN o ¿5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepática.
13. Actividad renal satisfactoria en la selección determinada por:
a. filtración glomerular (FG) ¿60 ml/min/1,73 m², por ejemplo, según la ecuación de la modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD) abreviada:
FG = 186 × (CrS^-1,154) × (edad^-0,203) (donde CrS, la concentración de creatinina sérica, se expresa en mg/dl;
multiplicado por 0,742 si el paciente es mujer y multiplicado por 1,212 si el paciente es afroamericano.
14. Deben poder asistir a las visitas del estudio conforme a lo exigido en el protocolo.
15. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben obtener un resultado negativo en una prueba en suero (subunidad ¿ de la gonadotropina coriónica humana [¿-hCG]) en la selección. Las pacientes posmenopáusicas o esterilizadas de forma permanente (véase el apartado 10.4 del protocolo) pueden considerarse sin capacidad reproductiva.
16. Las MEF deben acceder a no donar óvulos (ovocitos) para reproducción asistida durante todo el estudio, hasta que hayan transcurrido 6 meses desde el último tratamiento con BNT411.
17. Los hombres que mantengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil y no se hayan sometido a una vasectomía deben acceder a usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, un preservativo con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida, o su pareja debe usar un capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervicouterino/cúpula vaginal) con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida. Además, todos los hombres deben abstenerse de donar semen durante el estudio y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de BNT411 (véase el apartado 10.4 del protocolo para obtener información sobre métodos anticonceptivos eficaces).
18. Todos los pacientes deben proporcionar una muestra FFIP (fijada en formol e incluida en parafina) del tejido tumoral de archivo disponible más reciente. Si no puede facilitarse dicho tejido, será necesario que el promotor autorice la inclusión del paciente.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber recibido tratamiento sistémico previo con un agonista del TLR7.
2. Haber estado recibiendo: radioterapia, quimioterapia, fármacos con dianas moleculares específicas o inhibidores de las tirosina-cinasas en las 2 semanas o 5 semividas (el de mayor duración) anteriores al inicio del tratamiento del estudio; inmunoterapia/anticuerpos monoclonales en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; nitrosoureas, conjugados de anticuerpo y fármaco o isótopos radioactivos en las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Estar recibiendo tratamiento con corticoesteroides sistémicos (por vía oral o intravenosa) con >10 mg de prednisona diaria o su equivalente para una enfermedad subyacente.
4. Estar recibiendo inhibidores o inductores potentes de las principales enzimas del citocromo P450.
5. Haberse sometido a cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de BNT411.
6. Padecer una infección continua o activa que requiera tratamiento intravenoso con antibióticos administrado menos de dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Presentar efectos secundarios de un tratamiento o procedimiento anterior para un problema médico no recuperado a grado ¿1 según los criterios NCI CTCAE v.5.
8. Presentar signos de metástasis cerebrales o leptomeníngeas nuevas o en crecimiento durante la selección. Los pacientes con metástasis cerebrales o
leptomeníngeas conocidas podrán cumplir los requisitos para participar en el estudio si : (ver protocolo)
9. Tener antecedentes de convulsiones, salvo convulsiones febriles aisladas durante la infancia; haber sufrido un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio menos de 6 meses antes.
10. Sufrir derrames (pleurales, pericárdicos o ascitis) que requieran drenaje.
11. Padecer una patología ocular que probablemente dificulte la observación de posibles AA oculares.
12. Tener fiebre ¿38 °C en los 3 días previos a la firma del FCI.
13. Tener antecedentes o presencia activa de enfermedad autoinmunitaria, incluidas, entre otras, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico (LES), la espondilitis anquilosante, la esclerodermia y la esclerosis múltiple. Padecer cualquier trastorno inmunitario activo que requiera inmunodepresión con corticoides o con otros inmunodepresores (consulte el protocolo para saber más detalles).
14. Tener antecedentes conocidos de seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con cifras de linfocitos T CD4+ <350 células/¿l y de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
15. Tener antecedentes conocidos/resultado positivo en las pruebas serológicas de la hepatitis B que requieran tratamiento antivírico activo (salvo que el paciente sea inmune por haberse vacunado, por infección natural ya resuelta o por inmunización pasiva debida a un tratamiento con inmunoglobulinas). En los pacientes con resultado positivo en las pruebas serológicas, la concentración del virus de la hepatitis B (VHB) debe estar por debajo del límite de cuantificación.
16. Padecer infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC); se permite la participación de pacientes que hayan terminado un tratamiento antivírico curativo y tengan una concentración del VHC por debajo del límite de cuantificación.
17. Tener hipersensibilidad conocida a algún componente del medicamento BNT411 u otro compuesto similar.
18. Tener otra neoplasia maligna primaria que no haya permanecido en remisión durante un mínimo de 2 años, salvo aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (como el carcinoma cervicouterino localizado, el carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide, el cáncer de próstata localizado o el carcinoma ductal localizado satisfactoriamente tratados).
19. Presentar anomalías en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas, como un intervalo QT corregido mediante la fórmula de Framingham >480 ms.
20. Padecer, en opinión del investigador, enfermedades simultáneas que podrían suponer un riesgo médico excesivo o interferir en la interpretación de los resultados del estudio; algunos ejemplos de dichas enfermedades son:
a. infección persistente o activa que requiera tratamiento antibiótico, antivírico o antifúngico,
b. insuficiencia cardíaca congestiva simultánea (de clase III o IV de acuerdo con la clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA]),
c. angina inestable simultánea,
d. e. f. Ver protocolo
21. Tener un trastorno cognitivo, psicológico o psicosocial que alteraría la capacidad del paciente para recibir tratamiento de conformidad con
el protocolo o que afectaría negativamente a la capacidad del paciente para cumplir con el proceso de consentimiento informado, el protocolo o las visitas y procedimientos exigidos por el protocolo.
22. Estar embarazada o en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES - La incidencia de la TLD en un paciente durante el periodo de evaluación de la TLD.
- La incidencia de los AAST en un paciente, incluidos los de grado ¿3, graves y mortales por relación.
- La incidencia de la reducción de la dosis y la suspensión del PEI en un paciente por causa de los AAST.
- La DMT definida como la dosis más elevada tolerada.
- La DRFII basada en la evaluación conjunta de la seguridad, la tolerabilidad, el beneficio clínico, la FC y los datos de FD de todos los niveles evaluados.

VARIABLES SECUNDARIAS - Los parámetros de FC (ABC, CL y VD, Cmáx, Tmáx, Cmín y T1/2).
- El IRO definido como la proporción de pacientes en los que se observe una RC o RP como mejor respuesta general.
- El ICE definido como la proporción de pacientes en los que se observe una RC, RP o EE (evaluadas al menos 6 semanas después de la primera dosis) como mejor respuesta general.
- Duración de la respuesta (DDR).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el perfil de seguridad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada para la fase II (DRFII) de BNT411 en una población mixta de pacientes con tumores sólidos.

OBJETIVO SECUNDARIO Establecer el perfil de FC y evaluar la actividad antitumoral de BNT411 de conformidad con los criterios RECIST 1.1.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN TLD: durante el período de evaluación de TLD (ciclo 1: 21 días).
Incidencia de AADT: desde la primera dosis de BNT411 hasta la visita de seguimiento de la seguridad.
Se evaluarán la incidencia de la reducción de la dosis y la interrupción del PEI en un paciente debido a la aparición de acontecimientos adversos durante el tratamiento (AADT) desde la primera dosis de BNT411 hasta la visita de seguimiento de la seguridad.
DMT: al final de la parte 1A y la parte 1B.
DRFII: al final de la parte 1A y la parte 1B.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Parámetros de FC: de forma continuada según lo detallado en el calendario de obtención de muestras para FC que figura en la tabla 1-3 (parte 1A) y la tabla 1-4 (parte 1B) del protocolo.
TRO: la eficacia se analizará mediante pruebas de diagnóstico por la imagen realizadas durante el tratamiento en la semana 6 (+7 días), cada 6 semanas (±7 días) durante 48 semanas y, a continuación, cada 12 semanas (±7 días) hasta que el investigador determine la progresión de la enfermedad.
TCE: al menos 6 semanas después de la primera dosis hasta el final de la visita de seguimiento de la seguridad.
DR: desde el momento de aparición de la primera remisión objetiva (RC o RP) hasta la fecha de la primera aparición de progresión objetiva del tumor o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 63.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 10/06/2020. FECHA DICTAMEN 11/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 10/04/2020. FECHA INICIO REAL 16/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioNTech Small Molecules GmbH. DOMICILIO PROMOTOR An der Goldgrube 12 55131 Mainz. PERSONA DE CONTACTO BioNTech Small Molecules GmbH - Clinical Trials Information. TELÉFONO +34 93 2746000 4916. FAX +49 6131 ¿ 9084 ¿ 390. FINANCIADOR BioNTech Small Molecules GmbH. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BNT411. DETALLE Treatment will continue until protocol defined treatment discontinuation criteria are met (refer to Section 7.1 of the protocol). PRINCIPIOS ACTIVOS Not applicable. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.