Estudio en fase I/II, sin enmascaramiento, multicéntrico, de aumento progresivo y ampliación de la dosis de NKTR-214 y nivolumab en pacientes con determinadas neoplasias malignas de tumores sólidos localmente avanzadas o metastásicas.

Fecha: 2017-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003543-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar el uso de la sustancia de estudio NKTR-214 en combinación con otros tratamientos aprobados para tumores sólidos.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I/II, sin enmascaramiento, multicéntrico, de aumento progresivo y ampliación de la dosis de NKTR-214 y nivolumab en pacientes con determinadas neoplasias malignas de tumores sólidos localmente avanzadas o metastásicas.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos localmente avanzadas o metastásicas.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para el aumento progresivo (parte 1) y la ampliación de la dosis (parte 2):
1. Pacientes dispuestos y capaces de proporcionar el consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico con confirmación histológica de melanoma, CCR, CPAM, carcinoma urotelial o CMTN localmente avanzado (no susceptible de tratamiento curativo como resección quirúrgica) o metastásico.
3. Pacientes de ambos sexos de al menos 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
4. Esperanza de vida > 12 semanas.
5. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento anterior con interleucina-2 (IL-2).
6. Estado funcional de 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1.
8. Función orgánica adecuada demostrada, como se define a continuación, en los 14 días previos al inicio del tratamiento.
a. Recuento de glóbulos blancos (GB) ¿ 2000/¿l (después de al menos 7 días sin recibir transfusión o respaldo de factor de crecimiento).
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1500/¿l (después de al menos 7 días sin recibir transfusión o respaldo de factor de crecimiento).
c. Recuento de plaquetas ¿ 100 × 103/¿l (se permiten transfusiones).
d. Hemoglobina ¿ 9,0 g/dl (se permiten transfusiones).
e. Creatinina sérica ¿ 2 mg/dl ( o velocidad de filtración glomerular ¿ 40 ml/min).
f. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ¿ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
g. Bilirrubina total dentro de los límites normales, salvo que se asocie con metástasis hepatobiliares o el síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total ¿ 2 veces el LSN.
h. Lipasa y amilasa ¿ 1,5 veces el LSN. Los pacientes con metástasis pancreáticas y concentraciones de lipasa y/o amilasa < 3 veces el LSN pueden inscribirse. No pueden inscribirse si hay signos clínicos o radiográficos de pancreatitis.
9. En la ecocardiografía de esfuerzo, fracción de eyección ventricular izquierda documentada > 45 % en la prueba de esfuerzo cardíaco en los 60 días previos al día 1 del ciclo 1. Según criterio del investigador, a los pacientes a los que no se les pueda hacer una ecocardiografía de esfuerzo se les puede realizar una ventriculografía nuclear (MUGA) o una ecocardiografía transtorácica (ETT).
10. Saturación de oxígeno >= 92 % sin oxigenoterapia.
11. Los efectos tóxicos clínicamente importantes de la quimioterapia previa más reciente se deben haber resuelto hasta grado 1 o menos (excepto la alopecia y la neuropatía sensorial). Si al paciente se le realizó una cirugía mayor o recibió radioterapia de > 30 Gy, se debe haber recuperado de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención.
12. Las mujeres con capacidad para procrear (Women of childbearing potential, WCBP) deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos aceptables se definen como aquellos que dan lugar, solos o en combinación, a una tasa de fracaso baja (es decir, menor del 1 % por año) cuando se usan de manera sistemática y correcta, como la esterilización quirúrgica, un dispositivo intrauterino, anticonceptivos hormonales en combinación con un método de barrera. Se desconoce en la actualidad si NKTR-214 puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica y, por tanto, las mujeres que usen este tipo de anticonceptivos deben usar también un método de barrera. En determinados países (si lo permite la ley), las mujeres con capacidad para procrear deben aceptar no mantener relaciones sexuales con hombres durante su participación en este estudio.
13. Los varones con parejas de sexo femenino con capacidad para procrear deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera (pej preservativo con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida) durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, su pareja femenina tendrá que usar un dispositivo intrauterino o un anticonceptivo hormonal, y prolongar su uso hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Este criterio se puede obviar en el caso de varones que se hayan sometido a una vasectomía más de 6 meses antes de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
14. Los pacientes que tengan metástasis cerebrales estables pueden inscribirse si:
a. No tenían lesiones metastásicas cerebrales previas mayores de 2 cm.
b. No hay metástasis cerebrales nuevas o progresivas de cualquier tamaño.
c. No han recibido radiación estereotáctica ni una craneotomía en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1.
d. No hay lesiones nuevas en el sistema nervioso central en los estudios radiográficos repetidos en las 4 semanas posteriores o más desde el último tratamiento.

Véase el protocolo para una descripción detallada de los criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso de un medicamento experimental o un dispositivo en fase de investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
2. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
3. Pacientes que tienen sospecha de una enfermedad autoinmunitaria activa o que tienen una enfermedad autoinmunitaria activa conocida. Pacientes que han requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o tienen antecedentes documentados de enfermedad autoinmunitaria grave médicamente que requiere esteroides sistémicos o medicamentos inmunodepresores. (Las excepciones incluyen cualquier paciente que reciba 10 mg o menos de prednisona o equivalente, pacientes con vitíligo, hipotiroidismo estable con hormonoterapia sustitutiva, diabetes tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, alopecia areata, eccema o si el supervisor médico lo aprueba).
4. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del medicamento del estudio.
5. Neoplasia maligna activa no relacionada con la neoplasia diagnosticada en la actualidad.
6. Antecedentes de trasplante de órganos que requiere el uso de medicamentos inmunodepresores.
7. Uso de warfarina en los 14 días previos a iniciar el medicamento del estudio (Nota: la heparina de bajo peso molecular está permitida en el estudio).
8. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente importante o neumonitis no infecciosa activa.
9. Cirugía o radioterapia previa en los 14 días anteriores al tratamiento. Los pacientes se deben haber recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, sin necesidad de corticosteroides y no han tenido neumonitis por radiación.
10. Pacientes que hayan recibido hace menos de 28 días la última quimioterapia o terapia biológica, o cuando hayan pasado menos de 14 días desde un tratamiento aprobado con un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) (sunitinib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib) o un tratamiento esteroideo sistémico o inhalado a dosis superiores a 10 mg de prednisona o equivalente antes de la administración de la primera dosis de medicamento del estudio.
11. Los pacientes que no hayan tolerado un tratamiento previo con inhibidores de los puntos de control y requieran la suspensión del mismo.
12. Pacientes con CPAM que necesiten oxigenoterapia.
13. Infección activa que precise tratamiento sistémico.
14. Tiene infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) (p. ej., reactivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., detección cualitativa de ARN del VHC).
15. Tiene una inmunodeficiencia conocida o el virus de inmunodeficiencia humano activo (anticuerpos contra el VIH 1/2).
16. Prolongación del intervalo QTcF > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres en la selección.
17. Antecedentes de cardiopatía inestable o deteriorante en los 6 meses previos a la selección, incluidas entre otras las siguientes:
a. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio.
b. Insuficiencia cardíaca congestiva de las clases III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
c. Arritmias clínicamente importantes no controladas.
18. Necesidad de más de 2 medicamentos antihipertensivos para controlar la hipertensión (incluidos diuréticos).
19. Drogadicción o alcoholismo actuales conocidos.
20. Cualquier afección ya sea médica, emocional, psiquiátrica o logística que, según criterio del investigador, impida al paciente cumplir el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal del estudio es determinar la MTD de NKTR-214 en combinación con nivolumab.

La medida de eficacia primaria es el ORR por RECIST 1.1 basado en los datos proporcionados por la evaluación del investigador usando la población evaluable de respuesta.

VARIABLES SECUNDARIAS ORR usando RECIST 1.1
BOR usando RECIST 1.1
TTR usando RECIST 1.1
DOR usando RECIST 1.1
CBR usando RECIST 1.1
Superviencia general (SG)
PFS usando RECIST 1.1.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad, y definir la dosis tolerada máxima (DTM) o la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de NKTR-214 en combinación con nivolumab.
- Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1. con la DRF2.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP).
- Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab al evaluar los criterios RECIST relacionados con el sistema inmunitario (RECISTrsi) con la DRF2.
- Evaluar los efectos inmunitarios y adaptar los marcadores farmacodinámicos específicos de la enfermedad, tal como la lactato deshidrogenasa (LDH) (p. ej., en el melanoma), de NKTR-214 cuando se administra en combinación con nivolumab.
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de nivolumab y NKTR-214 y los metabolitos.
- Evaluar el desarrollo de anticuerpos contra los medicamentos NKTR-214 y nivolumab cuando se administran juntos.
- Evaluar la asociación entre las medidas de eficacia y la expresión de PD-L1 en tumores.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La evaluación de seguridad será monitoreada a lo largo del estudio

Evaluación de eficacia - evaluaciones tumorales: screening, cada 8 semanas ± 7 días a partir del ciclo 2 en adelante.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluación de tumores: screening, cada 8 semanas ± 7 días a partir del ciclo 2 en adelante, final del tratamiento, en el seguimiento.

Inmunogenicidad: screening, Día 1 de cada ciclo, final del tratamiento, en el seguimiento.

JUSTIFICACION Este es un estudio en fase I/II, sin enmascaramiento, multicéntrico, de aumento progresivo y ampliación de la dosis de NKTR-214 y nivolumab en pacientes con determinadas neoplasias malignas de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

El objetivo de este estudio es comprobar la inocuidad, la tolerabilidad y la eficacia de NKTR-214 cuando se administra con Nivolumab.

NKTR-214 será administrado con Nivolumab y es una forma modificada de la proteína interleucina-2 (IL-2) que tiene como función estimular otras células del sistema inmunitario para que comiencen a atacar a células cancerosas. IL-2 se ha usado para determinadas neoplasias y los médicos conocen muchos de sus riesgos y beneficios. NKTR-214 no ha sido aprobado para tratar el cáncer en ningún país.

Nivolumab es un tto aprobado para diferentes tipos de cáncer en EEUU, Japón y UE.

Este estudio comprende dos partes: parte 1 (aumento progresivo de la dosis) y parte 2 (ampliación de la dosis). En España los pacientes participarán en la parte 2, cuyo objetivo es conocer el efecto de la dosis de NKTR-214 determinada en la parte 1 en combinación con Nivolumab sobre el cáncer.

Si el paciente fuera apto para participar pasará a una fase de selección. Una vez inscrito en el período de tto recibirá NKTR-214 en forma de una infusión única por v.i. en el transcurso de 15min, seguida por una infusión única de 30min de Nivolumab, cada 2 o 3 semanas, según lo recomiende el médico del estudio.

Los pacientes recibirán tto hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento, toxicidad inaceptable, deterioro sintomático, logro de la máxima respuesta, el médico tome la decisión de suspender el tto, el paciente tome la decisión de suspender el tto y retirar el consentimiento o Nektar Therapeutics decida terminar el ensayo. El tto puede continuar después de la progresión de la enfermedad si el médico determina que hay beneficio clínico.

En la parte 2 participarán aprox 250 pacientes en aprox 50 centros en EEUU y Europa.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 290.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/10/2017. FECHA DICTAMEN 13/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Nektar Therapeutics. DOMICILIO PROMOTOR 455 Mission Bay Boulevard South CA 94158 San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Nektar Therapeutics Contact Center - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Nektar Therapeutics. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2017.

CENTRO 2: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Centro Integral Oncológico Clara Campal. FECHA ACTIVACIÓN 28/12/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/12/2017.

CENTRO 5: Instituto Oncológico Baselga - Hospital Quirónsalud Barcelona

NOMBRE CENTRO Instituto Oncológico Baselga - Hospital Quirónsalud Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA Barcelona. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 29/12/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. DETALLE Every 2 weeks or every 3 weeks until tumor progression per RECIST 1.1, death, unacceptable toxicity, symptomatic deterioration, achievement of maximal response, Investigator¿s decision, patient withdraws consent, study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO NKTR-214. DETALLE Day 1 of every 21-day cycle until tumor progression per RECIST 1.1, death,
unacceptable toxicity, symptomatic deterioration, achievement of maximal response, Investigator's decision, patient withdraws consent, study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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