Estudio fase III aleatorizado para investigar el uso de acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC en estadío temprano con alto riesgo de progresión temprana de la enfermedad.

Fecha: 2019-09. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001804-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar el uso de acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III aleatorizado para investigar el uso de acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC en estadío temprano con alto riesgo de progresión temprana de la enfermedad.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia Linfocítica Crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LLC en estadio temprano con alto riesgo de progresión temprana de la enfermedad.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos con LLC previamente no tratados según los criterios del iwCLL (Hallek, 2018)
2. Capaz de entender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
3. Edad ¿ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado y capaz de poder cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Diagnóstico de LLC < 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
5. Estadío clínico A de Binet y Rai 0 o 1
6. Ausencia de criterios para el inicio de la quimioterapia, definidos en la guía iwCLL para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC (Hallek, 2018):
¿ Signos de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia.
¿ Esplenomegalia masiva (p. ej., ¿ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
¿ Ganglios masivos (p. ej., ¿ 10 cm de diámetro mayor) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
¿ Linfocitosis progresiva con un aumento de ¿50 % durante un período de 2 meses o tiempo de duplicación linfocitaria (TDL) de menos de 6 meses.
¿ Un mínimo de uno de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria ¿10 % en los 6 meses previos, fatiga significativa (es decir, ECOG 2 o peor; incapaz de trabajar o de realizar actividades habituales), fiebre ¿ 38,0 °C durante ¿2 semanas sin otros signos de infección, o sudoraciones nocturnas durante más de 1 mes sin signos de infección.
¿ Complicaciones autoinmunes, incluida anemia o trombocitopenia con respuesta insuficiente a los corticosteroides.
¿ Afectación extraganglionar sintomática o funcional (p. ej., piel, riñones, pulmones, columna vertebral).
7. Índice pronóstico GCLLSG con puntuaciones de riesgo intermedio (3-5), alto (6-10) o muy alto (11-14).
8. Tener un estado funcional ECOG ¿ 1.
9. Todos los pacientes sexualmente activos en edad de procrear (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el transcurso del estudio. Estas restricciones se aplican hasta 3 meses después de la última dosis de acalabrutinib. Los métodos anticonceptivos muy eficaces incluyen:
¿ Abstinencia total cuando es compatible con el estilo de vida habitual y preferido del paciente (la abstinencia periódica [p. ej., método del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación] y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables).
¿ Esterilización femenina, definida como histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas, por lo menos seis semanas antes del tratamiento del estudio (una ovariectomía simple no cumple la definición de esterilización femenina).
¿ Esterilización masculina (al menos seis meses antes de la inclusión). Un hombre que se haya sometido a una vasectomía debe ser el único de la pareja que sea paciente del estudio.
¿ Combinación de dos de los siguientes métodos (a+b o a+c o b+c):
a. Uso de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados, u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia similar (índice de fracaso <1 %), como por ejemplo, anillo vaginal a base de hormonas o anticonceptivo hormonal transdérmico. Si se utiliza un anticonceptivo oral, las mujeres deben usar la misma píldora durante un mínimo de tres meses antes de recibir el tratamiento del estudio.
b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o de un sistema intrauterino (SIU).
c. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón cervical (diafragma o capuchón cervical/vaginal) con espuma/gel/película/espermicida/supositorio vaginal.
10. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que han presentado evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Las mujeres con amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran potencialmente fértiles si la amenorrea puede deberse a otras causas, como quimioterapia previa, antiestrógenos o la supresión ovárica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo de la LLC.
2. Cumple cualquier criterio para el inicio del tratamiento, definido por la guía iwCLL para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC (Hallek, 2018).
3. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) y con resultado negativo para el antígeno de superficie deben tener un resultado negativo por PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Se excluirá del estudio a los pacientes con resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o PCR positiva para la hepatitis B. Los pacientes con resultado positivo de anticuerpos de la hepatitis C deben tener un resultado negativo de la PCR. Se excluirá del estudio a los pacientes con PCR positiva para la hepatitis C.
4. Filtración glomerular estimada (Cockcroft-Gault, Anexo C) ¿ 40 ml/min/1,73 m2.
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/l.
6. Número de plaquetas < 100 x 109/l.
7. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) > 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
8. Bilirrubina total sérica >1,5 x LSN, salvo en casos de síndrome de Gilbert.
9. Tiempo de protrombina/INR o TTPa (en ausencia de lupus anticoagulante) >2 x LSN.
10. Hemorragia activa o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
11. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor de H2 o antiácidos se consideran idóneos para su inclusión en este estudio.
12. Incapaz de tragar cápsulas, o con alguna enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal que limitaría la absorción de la medicación oral.
13. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses previos a la inclusión. Excepción: Los pacientes con fibrilación auricular asintomática y/o controlada durante la selección pueden incluirse en el estudio.
14. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) en los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
15. Infección sistémica que no se ha resuelto antes de iniciar el tratamiento del estudio a pesar de recibir el tratamiento adecuado contra la infección.
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
17. Participación en cualquier estudio clínico o haber tomado algún tratamiento en investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
18. Antecedentes de neoplasias malignas, aparte de la LLC, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ¿ 3 años. Entre las excepciones se incluye lo siguiente:
¿ Carcinoma de piel basocelular
¿ Carcinoma de piel escamocelular
¿ Carcinoma de cuello uterino in situ
¿ Carcinoma de mama in situ
¿ Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (estadio TNM T1a o T1b)
19. Presencia de anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune, o resultado positivo de la prueba de antiglobulina directa.
20. Uso crónico de corticosteroides superior a prednisona 20 mg/día o su equivalente.
21. Cirugía mayor en los 28 días previos al registro.
22. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
23. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5.
24. Antecedentes de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia al fármaco del estudio (incluido el principio activo y los excipientes).
25. Cualquier enfermedad, afección o disfunción orgánica potencialmente mortal que, según la opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente, interferir en la absorción o el metabolismo de acalabrutinib, o poner en riesgo los resultados del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La Supervivencia Libre de Evento se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y el momento de progresión sintomática de la enfermedad con indicación de tratamiento, según la guía iwCLL, el inicio de un nuevo tratamiento para la LLC o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra. Estos eventos se contabilizarán como eventos para la SLE.

VARIABLES SECUNDARIAS - La TRG se define como el porcentaje de pacientes que logran una RC, RCi, RPn o RP durante el transcurso del estudio. Los pacientes que alcancen una RP con linfocitosis se incluirán en la TRG. También se calculará la tasa de enfermedad mínima residual (EMR) negativa. Se utilizarán las directrices de la guía iwCLL (Hallek, 2018) para medir la respuesta en los pacientes con LLC. La linfocitosis aislada relacionada con el tratamiento no se considerará progresión de la enfermedad de acuerdo a la guía iwCLL (Hallek, 2018). Las tasas de respuesta se mostrarán mediante la frecuencia y la distribución porcentual, y utilizando el IC del 95 %,
- La SLP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión confirmada de la enfermedad (criterios del iwCLL 2018) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los pacientes que se retiren del estudio o que se consideren perdidos durante el seguimiento sin documentación previa de la progresión de la enfermedad se censurarán en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad. Los pacientes que inicien un nuevo tratamiento antineoplásico antes de documentar la progresión de la enfermedad se censurarán en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad que esté en curso o antes de la fecha de inicio del nuevo tratamiento antineoplásico.
- La SG se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes que se sepa que están vivos o cuyo estado de supervivencia se desconozca se censurarán en la última fecha en la que se supo que estaban vivos.
- Tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT). [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de inicio del tratamiento posterior para la LLC o la muerte por cualquier causa].
La distribución de la SLP, la SG y el TTNT se resumirá utilizando la estimación de Kaplan-Meier de la mediana y sus IC del 95 % correspondientes.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de supervivencia libre de eventos (SLE) entre el tratamiento con acalabrutinib y la observación clínica (observar y esperar).
La SLE se define como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la progresión sintomática de la enfermedad con indicación de tratamiento (según la guía iwCLL), el inicio de un nuevo tratamiento para la LLC, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Estos se contabilizarán como un evento para la SLE. [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión, el inicio de un tratamiento posterior para la LLC o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero].

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Tasas de respuesta (tasa de respuesta global [TRG]; remisión completa [RC]; RC con recuperación incompleta de la médula ósea [RCi]; remisión parcial nodular [RPn]; remisión parcial [RP]).
¿ Supervivencia libre de progresión (SLP) [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión sintomática de la enfermedad (según la guía iwCLL) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero].
¿ Supervivencia global (SG). [Intervalo: tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa]. Los pacientes vivos o perdidos durante el seguimiento se censurarán.
¿ Tiempo hasta el siguiente tratamiento. [Intervalo: tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de inicio del tratamiento posterior para la LLC o la muerte por cualquier causa].
¿ Recuperación inmunológica.
¿ Seguridad de acalabrutinib: tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), y la relación causal con acalabrutinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION En torno al 80% de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) se diagnostican en estadios tempranos de la enfermedad. Para ellos, la atención médica estándar, es la observación clínica (“vigilar evolución”). Sin embargo, el tratamiento temprano, especialmente en pacientes que presentaran factores de riesgo a una progresión precoz de LLC, podría evitar una evolución a una etapa de la enfermedad más avanzada y difícil de tratar. Por ahora, el abordaje temprano de la LLC con quimioterapia convencional más inmunoterapia no parece ser beneficioso en supervivencia y puede causar dos efectos secundarios: toxicidad en médula ósea, y mutaciones en genes (como gen TP53) asociados a una resistencia a los tratamientos. Por ello, es importante investigar nuevos fármacos no dañinos genéticamente.

Algunos factores de riesgo de progresión son: edad, sexo, estado funcional, determinadas anomalías cromosómicas y la mutación TP53. Son factores que permiten diferenciar a los pacientes que van a progresar en unos 2 años de aquellos que lo harán más tarde, en unos 7 años, y que nos van a permitir adaptar el tratamiento a cada paciente.

Actualmente hay un fármaco aprobado (ibrutinib) para el tratamiento de la LLC como tratamiento de primera línea o de rescate. El fármaco que se investiga en este estudio es acalabrutinib y no está aún aprobado para el tratamiento de la LLC. Sin embargo, la investigación hasta la fecha en LLC muestra que acalabrutinib actúa más selectivamente que ibrutinib sobre las proteínas implicadas en la enfermedad. Los estudios clínicos muestran una importante actividad de acalabrutinib en el tratamiento de la LLC, y en pacientes con lesiones genéticas de mal pronóstico; buena tolerancia. Así, según la evidencia disponible, nuestra hipótesis es que acalabrutinib es un buen candidato para tratar pacientes adultos con LLC en estadio temprano y que presentan determinados factores de riesgo de progresión, en comparación con el estándar de atención actual.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/09/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 24/09/2019. FECHA DICTAMEN 13/09/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA INICIO REAL 16/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación PETHEMA. DOMICILIO PROMOTOR C/ Profesor Martín Lagos s/n 28040 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Dynamic Science S.L. - Clinical Trial Department. TELÉFONO 0034 91 4561105. FAX 0034 91 4561126. FINANCIADOR AstraZeneca. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

CENTRO 16: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 17: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 19: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 21: HOSPITAL COSTA DEL SOL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Acalabrutinib. CÓDIGO ACP-196. DETALLE The treatment phase extends from randomization until symptomatic disease progression, unacceptable toxicity, or voluntary treatment withdrawal, whichever occurs first. The estimated duration of treatment period is for a maximum of 35 months. PRINCIPIOS ACTIVOS ACALABRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.