Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de uno o más tratamientos intradetrusor con 600 u 800 unidades de Dysport® para el tratamiento de la incontinencia urinaria en pacientes con hiperactividad neurógena del detrusor por lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple.

Fecha: 2016-05. Area: No especificada.

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000507-44.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para investigar Dysport® para el tratamiento de pacientes con pérdida de control de la vejiga e incontinencia urinaria por lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA No especificada.

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de uno o más tratamientos intradetrusor con 600 u 800 unidades de Dysport® para el tratamiento de la incontinencia urinaria en pacientes con hiperactividad neurógena del detrusor por lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple.

INDICACIÓN PÚBLICA Pérdida de control de la vejiga e incontinencia urinaria por lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Incontinencia urinaria provocada por hiperactividad neurógena del detrusor por lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los siguientes criterios de inclusión se evaluarán al principio del proceso de selección:
1) Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.
2) Hombre o mujer de 18 a 80 años de edad, ambos inclusive.
3) IU durante 3 meses mínimo antes de selección, como resultado de HND por LME o EM.
4) Los pacientes con LME deben tener una lesión neurológica estable a nivel de T1 o inferior que haya tenido lugar 6 meses mínimo antes de selección.
O
pacientes con EM deben estar cínicamente estables en opinión del investigador, sin reagudización de EM durante 3 meses mínimo antes de selección.
5) Solo pacientes del subgrupo sin estudio urodinámico deben tener HND (definida como la presencia de contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de almacenamiento de la cistometría de llenado en el estudio urodinámico) en un estudio urodinámico histórico realizado en 12 meses anteriores a selección.
Si el estudio urodinámico no se ha realizado en 12 meses anteriores a selección o los resultados no están disponibles, deberá hacerse un estudio urodinámico con evaluación de cistometría de llenado durante selección, según práctica local (ver criterio inclusión n.° 16).
6) Los pacientes deben haber tenido una respuesta inadecuada tras 4 semanas como mínimo de medicación por vía oral empleada en el tto de HND (p. ej., anticolinérgicos, agonistas beta-3) y/o tener efectos secundarios intolerables.
7) Los pacientes que van a continuar recibiendo medicación concomitante por vía oral para la HND durante el estudio deben estar recibiendo dosis estable durante 4 semanas mínimo antes de selección.
8) Los pacientes que van a continuar recibiendo medicación concomitante por vía oral para HND durante el estudio deben estar dispuestos a seguir con la misma medicación y dosis durante selección y 12 semanas mínimo tras primera administración del PEI.
9) Realización de SIL periódicos para garantizar vaciado adecuado de la vejiga (realización de SIL frecuentes cada 4-6 horas durante horas de vigilia, o mayor frecuencia). La pauta de SIL debe ser estable durante 4 semanas mínimo antes de selección (el SIL lo puede realizar el paciente o el cuidador).
10) Los pacientes deben estar dispuestos a continuar con la misma pauta de SIL durante selección y 12 semanas mínimo tras primera administración del PEI.
11) Las mujeres con capacidad de procrear deben haber dado negativo en prueba de embarazo y estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos fiables durante su participación en el estudio. Algunos métodos anticonceptivos fiables son, entre otros:
- anticonceptivos hormonales (p. ej. píldora, parche o inyecciones)
- de doble barrera (p. ej. preservativo masculino y espermicida o diafragma femenino y espermicida)
- dispositivo intrauterino
- que la pareja masculina se haya sometido a una vasectomía
- abstinencia total de relaciones sexuales con hombres (la abstinencia periódica no se acepta)
Las mujeres que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no se consideran con capacidad de procrear:
- postmenopáusicas (>= 47 años de edad y con amenorrea durante 12 meses consecutivos como mínimo)
- haber sido esterilizadas quirúrgicamente (por ligadura de trompas, p. ej)
- haberse sometido a una histerectomía
- haberse sometido a una ovariectomía bilateral
12) Se debe disponer de una ecografía de vías urinarias en 6 meses previos a selección que confirme que no existen problemas médicos que impedirían la entrada al estudio (p. ej., litiasis vesical o masa renal sin causa aparente).
- Si no se ha realizado en 6 meses anteriores a selección o los resultados no estuvieran disponibles, deberá realizarse una ecografía de vías urinarias durante selección.
13) Capacidad de completar todos los requisitos del estudio a criterio del investigador, que incluyen rellenar diario vesical de 7 días con regularidad y asistir a todas las visitas del estudio. El cuidador podrá asistir a la hora de rellenar documentación y completar procedimientos del estudio (incluidos diario vesical y cuestionarios), si fuera necesario.
Se evaluarán los siguientes criterios de inclusión una vez que se haya rellenado diario vesical de selección:
14) Al menos dos episodios /día de media de IU registrados en diario vesical de selección.
15) Dos días máximo sin incontinencia documentados en diario vesical de selección.
Se evaluará el siguiente criterio de inclusión una vez que se haya completado estudio urodinámico de selección (si necesario):
16) HND (definida como presencia de [CID] durante fase de almacenamiento de cistometría de llenado en estudio urodinámico) en:
- Estudio urodinámico específico normalizado (todos los pacientes del subgrupo urodinámico).
- Estudio urodinámico según práctica local del centro (pacientes del subgrupo sin estudio urodinámico, que no tienen un estudio urodinámico documentado en 12 meses anteriores a selección).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los siguientes criterios de exclusión se evaluarán durante todo el proceso de selección:
1) Cualquier enfermedad actual (ajena a la HND) que pueda afectar a función de vejiga, como, p.ej:
- IU de esfuerzo predominante (en lugar de incontinencia relacionada con la HND)
- litiasis vesical
- infección de vías urinarias sintomática en curso
- infección genitourinaria activa en curso, como condiloma acuminado
- prolapso uterino
- cistocele
- rectocele
El prolapso uterino, cistocele o rectocele leves que no afecten a la función de la vejiga no serán excluyentes.
2) Tumor o neoplasia maligna anterior o actual que afecten a columna vertebral o a médula espinal, o cualquier otra causa no estable de LME.
3) Cirugía por litiasis vesical en últimos 6 meses previos a selección.
4) Cirugía por prolapso uterino, cistocele o rectocele en últimos 6 meses previos a selección.
5) Cirugía abierta anterior por HND, p.ej por cistoplastia de aumento.
6) Colocación anterior de prótesis intrauretral o esfinterotomía.
7) Diagnóstico anterior o actual (o síntomas/signos/investigaciones que sugieran) de afecciones urológicas o pélvicas significativas, incluidas, entre otras:
- neoplasia maligna urinaria (cáncer de vejiga, próstata, uretra o riñón, p.ej)
- hidronefrosis
- cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical
- quistes en conducto de Müller
- cistitis por radiación
- tuberculosis genitourinaria
8) Hematuria anterior o actual no investigada. Los pacientes con hematuria investigada podrán entrar al estudio si han descartado patologías urológicas/renales significativas a satisfacción del investigador.
9) Cualquier afección que impida administración del tto cistoscópico o uso de SIL, como estenosis uretral.
10) Tener catéter permanente en vejiga en la actualidad o que se haya retirado en 4 semanas previas a selección.
11) Tto con BTX-A en 9 meses anteriores a selección por cualquier afección urológica (p. ej., tratamientos del detrusor o del esfínter uretral).
12) Tto con BTX-A en 3 meses anteriores a selección por cualquier afección no urológica.
13) Instilación en vejiga de fármaco en 3 meses anteriores a selección.
14) Uso de capsiacina o resiniferatoxina en 6 meses anteriores a selección.
15) Cualquier uso de neuromodulación/electroestimulación para síntomas urinarios/incontinencia en 4 semanas anteriores a selección. Todo dispositivo de neuromodulación implantado debe desactivarse 4 semanas mínimo antes de selección y debe permanecer desactivado durante la participación en estudio.
16) Cualquier tto concomitante que, a criterio del investigador, pueda interferir con evaluación de la seguridad y eficacia del PEI y/o confunda los resultados del estudio.
17) Antecedentes de drogadicción o alcoholismo.
18) Mujer embarazada, o que esté planeando quedarse embarazada durante el estudio o que esté dando el pecho actualmente.
19) Cualquier afección médica o enfermedad que puede interferir con funcionamiento neuromuscular, p.ej, diagnóstico de miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton o esclerosis lateral amiotrófica.
20) Uso de medicación que afecte transmisión neuromuscular, como medicamentos curarizantes despolarizantes, lincosamidas, polimixinas, anticolinesterasas y aminoglucósidos.
21) No haber mostrado respuesta principal o secundaria anteriormente a ninguna toxina botulínica para enfermedad objetivo.
22) Hipersensibilidad conocida a la BTX-A o a cualquier componente de formulación del PEI (incluida proteína de leche de vaca).
23) Antecedentes de alergia o intolerancia a anestésicos o antibióticos que el investigador pretende usar durante estudio
24) No haber podido dejar de tomar medicación con efectos anticoagulantes/antiplaquetarios durante al menos 3 días antes de cada administración del PEI (se podrán usar heparinas de bajo peso molecular en 3 días previos a administración del PEI).
25) Cualquier afección que pueda provocar hemorragia excesiva (p. ej., hemofilia o deficiencias de factores de coagulación).
26) Cualquier afección o situación que, en opinión del investigador, suponga riesgo significativo para el paciente, pueda confundir resultados del estudio o pueda interferir con participación del paciente en el estudio.
27) Un tto con cualquier fármaco o dispositivo nuevo en investigación en 4 semanas previas a selección o que se haya programado para usarse durante el período del estudio. Además, deben haber transcurrido al menos 5 semividas de eliminación desde la interrupción de cualquier fármaco nuevo en investigación antes de selección.
Los siguientes criterios de exclusión se evaluarán tras completar diario vesical de selección y cuando disponibles resultados de análisis de sangre de selección:
28) Volumen de orina vaciada >=3 l durante un período de 24 horas en diario vesical de selección.
29) Creatinina sérica >= 2 veces mayor que límite superior de normalidad en pruebas de bioquímica sérica de selección.

VARIABLES PRINCIPALES -Media del cambio entre la visita inicial del estudio (evaluado en la selección) y la semana 6 después de la primera administración del PEI en la cantidad semanal de episodios de IU:
- medidos en un diario vesical de 7 días.

VARIABLES SECUNDARIAS Mediciones del diario vesical:
- cantidad semanal de episodios de IU
- frecuencia urinaria diaria (total, solo micción espontánea, solo SIL)
- volumen orinado en 24 horas (total, solo micción espontánea, solo SIL)
- volumen por micción (total, solo micción espontánea, solo SIL)

Mediciones urodinámicas (solo el subgrupo urodinámico):
- capacidad cistométrica máxima (CCM)
- presión máxima del detrusor (PMD) durante el almacenamiento
- volumen de la primera contracción involuntaria del detrusor (Vol@1ªCID)
- presión máxima del detrusor en la primera contracción involuntaria del detrusor (PmáxDet@1ªCID)
- presión de llenado final (PLlF)
- distensibilidad del detrusor (DD)

En cuestionarios sobre resultados comunicados por el paciente:
- puntuación total de resumen de la calidad de vida con incontinencia (CdV-I)
- cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L)
- puntuación de la impresión global del paciente modificada - mejoría (IGPm-M).

Proporción de pacientes en los momentos posteriores al tratamiento después de los tratamientos inicial y posteriores, con:
- ningún episodio de IU (es decir, se logra la continencia)
- respuesta de la IU en diferentes niveles (es decir, >= 30 % de mejoría, >= 50 % de mejoría, >= 75 % de mejoría, etc.)
- sin CID en el estudio urodinámico (es decir, se logra la curación urodinámica) (solo en el subgrupo urodinámico)

La duración del efecto después de los tratamientos inicial y posteriores, medida mediante:
- el tiempo hasta la solicitud de repetición del tratamiento
- el tiempo hasta la idoneidad para la repetición del tratamiento
- el tiempo entre tratamientos.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de dos dosis de Dysport® (600 unidades (U) y 800 U), comparado con placebo a la hora de reducir la IU desde la visita inicial a la semana 6 después de la primera administración del producto en fase de investigación (PEI).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de dos dosis de Dysport® (600 U y 800 U), comparado con placebo a la hora de mejorar las mediciones diarias de la vejiga, el estudio urodinámico y los criterios de valoración de la eficacia comunicados por el paciente después de la primera administración del PEI, incluida la evaluación de la duración del efecto.

- Evaluar la eficacia de dos dosis de Dysport® (600 U y 800 U), a la hora de mejorar las mediciones diarias de la vejiga, el estudio urodinámico y los criterios de valoración de la eficacia comunicados por el paciente después de las administraciones del PEI al repetir el tratamiento, incluida la evaluación de la duración del efecto.

- Evaluar la seguridad de dos dosis de Dysport® (600 U y 800 U), para el tratamiento de la IU por HND.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 6.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Véase calendario en protocolo.

JUSTIFICACION En este estudio se incluirán pacientes que tienen una enfermedad neurológica (lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple) que afecta al músculo de la vejiga y hace que no funcione correctamente. Esta enfermedad de la vejiga se llama hiperactividad neurógena del detrusor (HND). En la HND, el músculo de la vejiga no se relaja y se contrae con demasiada frecuencia, lo que conduce a la incontinencia urinaria frecuente (pérdida de orina). Se les invita a participar porque han probado otros tratamientos anteriores como, por ejemplo, medicamentos orales, pero esto no ha resuelto completamente su incontinencia urinaria. Asimismo, los pacientes realizan regularmente un sondaje intermitente limpio (SIL) para tratar su vejiga pero siguen teniendo incontinencia urinaria. Mediante este estudio, se quiere confirmar la seguridad y eficacia de dos dosis Dysport® ( 600 unidades [U] y 800 U) , comparándolo con Placebo en la reducción de la incontinencia urinaria en pacientes adultos tratados por HND.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 408.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/05/2016. FECHA DICTAMEN 22/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/07/2016. FECHA INICIO REAL 08/07/2016. FECHA FIN ESPAÑA 26/12/2018. FECHA FIN GLOBAL 04/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/10/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ipsen Innovation. DOMICILIO PROMOTOR Z.I. de Courtaboeuf, 5 Avenue du Canada 91940 Les Ulis Cedex. PERSONA DE CONTACTO Global Drug Development. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Ipsen Innovation. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA ZARZUELA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

CENTRO 10: FUNDACIÓ PUIGVERT - IUNA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dysport®. NOMBRE CIENTÍFICO Dysport®. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXIN TYPE A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC M03AX01 - BOTULINICA, TOXINA.

Fuente de datos: REEC.