Estudio abierto, de fase 2, para evaluar la eficacia y la seguridad de CUDC-907 con y sin rituximab en pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes con MYC alterado recidivante o refractario.

Fecha: 2016-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004509-34.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evlauar como de seguro y efectivo es CUDC-907 solo y combinado con Rituximab en pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes con MYC alterado recidivante o refractario.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto, de fase 2, para evaluar la eficacia y la seguridad de CUDC-907 con y sin rituximab en pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes con MYC alterado recidivante o refractario.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma difuso de celulas B grandes.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con linfoma difuso de celulas B grandes con MYC alterado recidivante o refractorio.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Edad >= 18 años.
2.Al menos dos,pero no más de 4 líneas de terapia anteriores para el tratamiento de DLBCL y no apto para el trasplante de células madre autólogo o alogénico (o con fracaso del trasplante)(la terapia de salvamento, la terapia de acondicionamiento y el mantenimiento con trasplante se considerarán un tratamiento anterior).
3.Diagnóstico confirmado por medios histopatológicos de DLBCL RR.
¿Se permite el diagnóstico de linfoma folicular transformado en DLBCL(conocido como DLBCL transformado).Otros linfomas de células B, incluido el linfoma de Burkitt y el DLBCL no clasificado,no cumplen las condiciones.
4.Enfermedad con MYC alterado confirmado por medios histopatológicos mediante muestras tumorales de archivo(recolectadas en un plazo de 1 año antes de la entrada en el estudio y/o dentro de 1 línea de terapia anterior,lo que sea más cercano al momento de la entrada en el estudio)o muestras tumorales frescas recogidas por:
¿Resultados de traslocación de MYC mediante HFIS obtenidos por el laboratorio local o central, o
¿Resultados de expresión de MYC en >= 40 % de las células tumorales mediante IHQ y/o de aumento del número de copias del gen MYC mediante HFIS obtenidos por el laboratorio local o central
5.Disponibilidad confirmada de tejido viable(definido como tejido tumoral de archivo recolectado en un plazo de 1 año antes de la entrada en el estudio y/o dentro de 1 línea de terapia anterior,lo que sea más cercano al momento de la entrada en el estudio,o muestras tumorales frescas)para la realización de pruebas HFIS e IHQ en el laboratorio central y su revisión antes de comenzar las dosis del estudio.
6.TAC que muestre al menos 1 o más nodos linfáticos claramente delimitados con un eje largo >1,5 cm y uno corto >1,0 cm o 1 lesión extranodal claramente delimitada con un eje largo >1,0 cm y uno corto >1,0 cm.Las pruebas PET-FDG de referencia,deben demostrar lesiones positivas compatibles con lugares anatómicos de tumores definidos mediante TAC.
7.Presencia de enfermedad RR según los Criterios de respuesta revisados para linfoma malignotras recibir al menos 2 pero no más de 4 líneas anteriores de tratamiento para DLBCL, de las que al menos una incluyera una antraciclina.
¿La enfermedad recidivante viene definida por un DLBCL confirmado por biopsia por escisión/incisión(preferentemente),aspiración con aguja fina(BAAF)o biopsia con aguja gruesa(BAG)después de una respuesta completa(RC)o una respuesta completa sin confirmar (RCsc).
oPara recidiva durante el tratamiento de primera línea, se recomienda la reconfirmación del linfoma mediante biopsia/BAAF.
¿La enfermedad resistente viene definida por(a)PE durante el tratamiento de primera línea, (b)enfermedad estable después de >=3 ciclos de tratamiento de primera línea o c) respuesta parcial después de >=6 ciclos de tratamiento de primera línea o,para la enfermedad en etapa II, >=3 ciclos de tratamiento y radioterapia de campo afectado definitiva.
oPara la RP sostenida después del tratamiento de primera línea,se prefiere la biopsia de confirmación para DLBCL.Una BAAF puede ser aceptable,pero si es inadecuada,(p. ej., debido a inaccesibilidad a la biopsia),el Promotor puede determinar la idoneidad tras revisar los resultados de diagnóstico por imagen y los antecedentes de enfermedad.
oPara EE o PE después del tratamiento de primera línea,se recomienda la reconfirmación del DLBCL mediante biopsia(preferentemente)o BAAF,pero no es obligatoria.
8.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG) <=2.
9.Recuperación a Grado 1 o al estado inicial de cualquier toxicidad debida a tratamientos anteriores contra el cáncer(excluida la alopecia).
10. Recuento absoluto de neutrófilos >=1000/µL;plaquetas >=75 000/µL;creatinina <=1,5 × límite superior de la normalidad(LSN);aspartato aminotransferasa(AST)y/o alanina aminotransferasa(ALT) <=2,5 × LSN; bilirrubina total <=1,5 × LSN.No se permiten las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir los criterios de idoneidad durante los 3 días anteriores al RSC de selección o al tratamiento del Ciclo 1,Día 1.
11.Las mujeres con capacidad para concebir deben dar resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina(no aplicable tras ooforectomía bilateral y/o histerectomía).
12.Los hombres y mujeres con capacidad de procrear y sus parejas deben acceder a utilizar el control de natalidad adecuado durante su participación en el estudio y durante 30 días o 365 días tras el último tratamiento del estudio para pacientes que reciban CUDC-907 y R-907,respectivamente.El método anticonceptivo adecuado se define como control de la natalidad hormonal,dispositivo intrauterino,método de doble barrera o abstinencia total.Los métodos anticonceptivos aceptables se describen en la Tabla 3.
13. Según el criterio del investigador, capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y seguir los requisitos del protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Confirmación de CLBCL mediastínico primario,ocular, epidural,testicular o de mama
2.Confirmación de afectación linfomatosa del sistema nervioso central(SNC)a menos que se considere libre de afectación maligna mediante el examen citológico del líquido cefalorraquídeo.Los pacientes con afectación confirmada de la médula ósea necesitarán quimioprofilaxis previa de acuerdo con el estándar local para evitar recidivas en el SNC.
3.Alergia o hipersensibilidad conocida a inhibidores de fosfatidilinositol 3 cinasa o a cualquier componente de las formulaciones utilizadas en este estudio.No se permite tratamiento anterior con un inhibidor de HDAC (aunque sí se permite tratamiento anterior con inhibidor de PI3K). Reacción de hipersensibilidad a rituximab >= Grado 3 (no aplica a pacientes inscritos en grupos de monoterapia con CUDC-907).
4.Terapia antineoplásica citotóxica (p. ej. agentes alquilantes, antimetabolitos, análogos de purina) en las dos semanas anteriores a la entrada en el estudio.
5.Administración de radioterapia a lesiones diana que vayan a someterse a seguimiento en el estudio
6.Tratamiento con terapia experimental en un plazo de 5 semividas de eliminación(t1/2)o 4 semanas anterior a la inclusion, lo que sea más largo.
7.Terapia de glucocorticoides actual o prevista,excepto:
¿Se permiten glucocorticoides para reducir el potencial de reacciones a la infusión de rituximab,según directrices del centro.
¿Se permiten dosis de <= 1 mg/kg/día de prednisolona o glucocorticoide equivalente,o tratamientos por inhalación para trastornos tales como EPOC leve y asma.
¿Se permiten las dosis de sustitución de esteroides(definidas como <30 mg/día de hidrocortisona o equivalente)siempre que las dosis de esteroides hayan sido estables o se hayan reducido progresivamente durante al menos 14 días antes de la primera dosis de CUDC-907.
8.Enfermedad del injerto contra el huésped después de trasplante en un plazo de 100 días antes del estudio.
9.Intervención quirúrgica importante,excepto cirugía diagnóstica, durante las 4 semanas anteriores al estudio.
10.Diabetes mellitus no controlada con medicación.
11.Infección grave que requiera terapia antibiótica intravenosa en un plazo de 14 días antes del estudio.
12.Enfermedad cardiovascular grave o no controlada,incluidas infarto de miocardio,angina inestable o fibrilación auricular en los 6 meses anteriores al estudio,fallo cardíaco congestivo de Clase II o superior según la New York Heart Association, arritmias graves que requieran medicación para su tratamiento,enfermedad pericárdica clínicamente significativa,amiloidosis cardíaca o QTc con corrección de Friderici no mensurable o >=480 mseg en ECG de selección.(Nota: para QTcF >=480 seg. en el ECG de selección,el ECG puede repetirse dos veces con un intervalo mínimo de 24 horas;el QTcF medio de los tres ECG de selección debe ser <480 mseg. para cumplir los criterios de idoneidad para la participación en el estudio).
13.Enfermedad gastrointestinal o trastorno que pueda interferir con la deglución,la absorción oral o la tolerancia de CUDC-907.Incluye diarrea no controlada (>1 deposición acuosa/día)cirugía abdominal importante, obstrucción intestinal significativa y/o enfermedades gastrointestinales que puedan alterar la evaluación de farmacodinámica o seguridad incluyendo:síndrome del intestino irritable,colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y coloproctitis hemorrágica.
14.Antecedentes de otras neoplasias infiltrantes,a menos que hayan recibido el tratamiento adecuado con intención de curar y no haya enfermedad activa conocida presente durante 1 año antes de la primera dosis del medicamento del estudio,siempre que el médico responsable considere que el riesgo de recurrencia es bajo.
¿Estas enfermedades incluyen,carcinoma cutáneo no melanómico,carcinoma in situ (incluido cáncer de vejiga superficial),neoplasia intraepitelial cervical y cáncer de próstata limitado al órgano.
15.Infección por virus de la inmunodeficiencia humana confirmada.
16.Infección activa o crónica por virus de la hepatitis B o C.
¿Independientemente del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), si el anticuerpo frente al antígeno central de la hepatitis B (HBcAb) es positivo, se realizará el análisis de ADN de HB y, si es positivo, se excluirá al paciente.
¿Independientemente del nivel de ARN de hepatitis, a los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo de la hepatitis C (anti HCV) se les permitirá la inclusion siempre que satisfagan todos los criterios de idoneidad y no haya pruebas de cirrosis.Se considerará que los pacientes a los que se haya diagnosticado HCV en un plazo inferior a 6 meses antes de la inclusion tienen HCV agudo y se los excluirá a menos que la carga viral sea indetectable.
17.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
18.Afección concurrente inestable o clínicamente significativa que,en opinión del investigador,pueda poner el peligro la seguridad del paciente y/o el cumplimiento del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta objetiva.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ SSP, mediana de la SSP y SSP6
¿ DdR
¿ ST.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de CUDC-907 como monoterapia y en combinación con rituximab (R-907), cuantificada por la tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) con MYC alterado recidivante o refractario (RR).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP), la mediana de la SSP y la SSP a 6 meses (SSP6).
¿Evaluar la supervivencia total (ST).
¿Evaluar la duración de la respuesta (DdR).
¿Evaluar la incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos (AA), los acontecimientos adversos graves (AAG) y otros parámetros de seguridad en pacientes que reciban CUDC-907 y R-907.
¿Caracterizar la farmacocinética (FC) de CUDC-907 en monoterapia y cuando se administra en combinación con rituximab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada 12 semanas durante los primeros 6 meses y, a continuación, cada 24 semanas hasta PE o la muerte, o hasta 2 años, lo que ocurra primero. A continuación, pueden realizarse evaluaciones de la enfermedad cuando esté clínicamente indicado. Supervivencia general por teléfono cada 3 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada 12 semanas durante los primeros 6 meses y, a continuación, cada 24 semanas hasta PE o la muerte, o hasta 2 años, lo que ocurra primero. A continuación, pueden realizarse evaluaciones de la enfermedad cuando esté clínicamente indicado. Supervivencia general por teléfono cada 3 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 27/09/2016. FECHA DICTAMEN 26/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2016. FECHA INICIO REAL 26/10/2016. FECHA FIN ESPAÑA 23/11/2017. FECHA FIN GLOBAL 28/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Curis, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 4 Maguire Road MA 02421-3112 Lexington. PERSONA DE CONTACTO Curis Inc - Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO +1 617 503-6500. FINANCIADOR Curis, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. DETALLE Rituximab will be administered on Day 1 of each cycle for up to 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: CUDC-907

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CUDC-907. CÓDIGO CUDC-907. DETALLE 5 days on/2 days off (21-day cycles) until disease progression, withdrawal from study, unacceptable toxicity, pregnancy, initiation of another anticancer or experimental therapy, noncompliance with study procedures, or study discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS CUDC-907. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.