HELIOS-B: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de vutrisirán en pacientes con amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía).

Fecha: 2020-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003153-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar Vurtisiran en Paciente con amiloidosis cardiaca por transtiretina.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO HELIOS-B: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de vutrisirán en pacientes con amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía).

INDICACIÓN PÚBLICA Amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Amiloidosis cardiaca por transtiretina (amiloidosis por ATTR con miocardiopatía).

CRITERIOS INCLUSIÓN Podrán ser incluidos en el estudio los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
Edad
1. Edad comprendida entre 18 (o edad de consentimiento legal según la normativa local, la que sea mayor) y 85 años, ambos inclusive.
Características de los pacientes y de la enfermedad
2. Diagnóstico documentado de amiloidosis por transtiretina (ATTR) con miocardiopatía, clasificada como amiloidosis hATTR con miocardiopatía o amiloidosis wtATTR con miocardiopatía:
a. Amiloidosis por ATTR hereditaria (ATTRh) con miocardiopatía diagnosticada basándose en el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
i. Documentación de una mutación patógena de TTR compatible con amiloidosis hATTR.
ii. Signos de afectación cardíaca en la ecocardiografía con un grosor telediastólico del tabique interventricular > 12 mm (según la interpretación centralizada del ecocardiograma en la selección).
iii. Depósitos de amiloide en el tejido cardíaco o no cardíaco (p. ej., aspirado de cuerpos adiposos, glándulas salivales, vaina conjuntiva del nervio mediano) confirmados por tinción con rojo Congo (o equivalente) O gammapatía con tecnecio (99mTc) (99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico [DPD-Tc] o 99mTc-pirofosfato [PYP-Tc]) con captación cardíaca de grado 2 o 3 (confirmada centralmente), si se ha descartado una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).
iv. Si el paciente presenta signos de GMSI basados en electroforesis de proteínas en suero y orina y cadenas ligeras libres en suero, será necesaria la documentación de la presencia de proteína TTR en el tejido con inmunohistoquímica o espectrometría de masas.
b. Amiloidosis por ATTR natural (wtATTR) con miocardiopatía diagnosticada basándose en el cumplimiento de todos los criterios siguientes:
i. Documentación de la ausencia de mutación patógena de TTR.
ii. Signos de afectación cardíaca en la ecocardiografía con un grosor telediastólico del tabique interventricular > 12 mm (según la interpretación centralizada del ecocardiograma en la selección).
iii. Depósitos de amiloide en el tejido cardíaco con identificación de la proteína TTR mediante IHQ, espectrometría de masas O gammagrafía con tecnecio (99mTc) (99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico [DPD-Tc] o 99mTc-pirofosfato [PYP-Tc]) con captación cardíaca de grado 2 o 3 confirmada centralmente, si se ha descartado una GMSI.
iv. Si el paciente presenta signos de GMSI basados en electroforesis de proteínas en suero y orina y cadenas ligeras libres en suero, será necesaria la documentación de la presencia de proteína TTR en el tejido con inmunohistoquímica o espectrometría de masas.
2. Antecedentes médicos de insuficiencia cardiaca (IC) con al menos una hospitalización previa por IC (no debida a arritmias ni a un trastorno del sistema de conducción tratado con un marcapasos permanente) O BIEN indicios clínicos de IC (con o sin hospitalización) manifestada por signos y síntomas de sobrecarga de volumen o presión intracardíaca elevada (p. ej., presión venosa yugular elevada, disnea o signos de congestión pulmonar en la radiografía o la auscultación, edema periférico) que precisen actualmente tratamiento con un diurético.
3. El paciente cumple uno de los criterios siguientes:
a. No ha sido tratado previamente con tafamidis y no tiene previsto activamente empezar tratamiento con tafamidis durante los 12 primeros meses después de la aleatorización (según el criterio de exclusión n.º 7) (Nota: además de los pacientes que nunca hayan recibido tafamidis, se considerará que aquellos que hayan recibido previamente tafamidis durante ¿ 30 días en total y que no hayan recibido tafamidis en los 6 últimos meses no han sido tratados previamente con tafamidis a los efectos de este estudio); o
b. Está recibiendo tafamidis (Nota: deberá utilizarse tafamidis comercial conforme a la ficha técnica, según la indicación y la dosis aprobadas en el país de uso).
4. El paciente se encuentra clínicamente estable, sin hospitalizaciones por causas CV en las 6 semanas previas a la aleatorización, según la evaluación del investigador.
5. NT-proBNP en la selección > 600 ng/l y < 8500 ng/l.
6. Es capaz de completar ¿ 150 metros en la 6-MWT en la selección.
7. Tiene un estado funcional de Karnofsky ¿ 60%.

Consentimiento informado
8. El paciente es capaz de comprender y está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio y de otorgar su consentimiento informado por escrito.
9. El paciente accede a firmar un documento aparte autorizando el acceso a su historia clínica, siempre que lo permita la normativa local, para permitir la recopilación de información sobre el estado vital, los procedimientos de trasplante cardíaco, la colocación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda y las hospitalizaciones, durante el período doble ciego del estudio (véase la sección 6.1).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Presencia conocida de amiloidosis primaria o leptomeníngea.
2. Insuficiencia cardíaca clase IV o clase III de NYHA y amiloidosis por ATTR en estadio 3 (NT-proBNP > 3000 ng/l y FGe < 45 ml/min)
3.Puntuación de discapacidad por polineuropatía IIIa, IIIb o IV (necesita bastón para caminar debido a la polineuropatía o confinado a silla de ruedas) en selección.
4. Presencia de alguno de los valores analíticos siguientes en selección:
a. AST o ALT > 1,5 LSN
b. Bilirrubina total > 1,5 LSN. Los pacientes con elevación de bilirrubina total secundaria a un síndrome de Gilbert documentado podrán participar si bilirrubina total es < 2 LSN.
c. INR> 1,5 (a menos que paciente reciba tratamiento anticoagulante, en cuyo caso se excluirá si INR es > 3,5).
5.FGe < 30 ml/min/1,73 m2 (fórmula MDRD ) en selección.
6. Infección conocida por el VIH; o indicios de infección actual o crónica por virus hep C o B.
7.Pacientes no tratados previamente con tafamidis (momento basal) en quienes el investigador planifique activamente o prevea empezar el tratamiento con tafamidis durante 12 primeros meses después de aleatorización.
8.Ha recibido previamente tratamiento reductor de TTR (incluidos revusirán, patisirán o inotersén) o ha participado en un ensayo de terapia génica para amiloidosis ATTRh.
9.Está tomando diflunisal; si ha recibido previamente este fármaco, deberá completar un lavado de al menos 3 meses antes del tratamiento.
10.Está tomando doxiciclina o ac. tauroursodesoxicólico; si ha recibido previamente alguno de estos fármacos, deberá haber completado un período de lavado de 30 días antes del tratamiento.
11.No está dispuesto a evitar cualquier tratamiento concomitante con diflunisal, tauroursodesoxicolato/doxiciclina o fármacos reductores de TTR (p. ej., patisirán, inotersén).
12.Participación actual o futura en otro estudio de un dispositivo o fármaco en investigación prevista durante este estudio, o ha recibido un fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días (o periodo equivalente a 5 semividas del fármaco en investigación, lo que suponga más tiempo) previos al tratamiento. En el caso de los fármacos estabilizadores de TTR en investigación, es obligatorio un período de lavado de 3 meses antes del tratamiento (día 1); esto no se aplica a pacientes que estén recibiendo tafamidis en el momento basal
13.Necesita o no está dispuesto a evitar el tratamiento concomitante con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (p ej, verapamilo o diltiazem).
14.Otra miocardiopatía no relacionada con TTR, miocardiopatía hipertensiva, miocardiopatía por cardiopatía valvular o miocardiopatía por cardiopatía isquémica (p ej, infarto de miocardio previo con antecedentes documentados de enzimas cardíacas y alteraciones del ECG) que investigador considere que contribuye de manera significativa o que es la causa predominante de la insuficiencia cardíaca.
15.Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) inestable (incluidos los pacientes que precisen un ajuste de diuréticos existentes o adición de nuevos diuréticos en el momento de selección para lograr un tratamiento óptimo de ICC).
16.Ha sufrido un síndrome coronario agudo o una angina inestable en 3 últimos meses.
17.Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o de fibrilación ventricular interrumpida.
18.antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular o del nódulo sinoauricular para la que está indicado un marcapasos, pero no se va a implantar.
19.Presenta una elevación persistente de la presión arterial sistólica (> 170 mm Hg) o diastólica (> 100 mm Hg) que el médico considera no controlada.
20.Tiene hipo o hipertiroidismo no tratado.
21.Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento antiviral, antiparasitario o antimicrobiano sistémico que no se completará antes de la administración (día 1).
22.Trasplante de corazón, hígado u otro órgano o implantación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda previos o previstos (los 12 primeros meses después de la aleatorización).
23. Antecedentes de alergias a varios fármacos o de reacción alérgica a un oligonucleótido o a GalNAc.
24. Antecedentes de intolerancia a inyecciones SC o fibrosis abdominal importante que pudieran dificultar la administración del fármaco del estudio o la evaluación de la tolerabilidad local.
25. Otras afecciones médicas o enfermedades (neoplasia maligna, trastorno neuropsiquiátrico, etc.) que podrían interferir en el cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos.
26.No está dispuesto a cumplir los requisitos de anticoncepción durante el estudio
27.La paciente está embarazada, tiene previsto quedarse embarazada o está dando el pecho.
28. No está dispuesto a limitar el consumo de alcohol durante el estudio o no es capaz de hacerlo.
29. Antecedentes de alcoholismo en 12 meses previos a selección.
30. Antecedentes abuso de drogas en últimos 5 años que interferiría en cumplimiento de los procedimientos o visitas de seguimiento.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración combinado de mortalidad global y hospitalizaciones recurrentes por causas CV.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Variación con respecto al momento basal de la prueba de marcha de 6 minutos (6-MWT)
¿ Variación con respecto al momento basal de la puntuación KCCQ-OS (Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-resumen global)
- Variación con respecto al momento basal del grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo (VI) (según la evaluación ecocardiográfica)
- Variación con respecto al momento basal de la tensión longitudinal global (según la evaluación ecocardiográfica)
- Criterio de valoración combinado de mortalidad global y hospitalizaciones recurrentes por cualquier causa
- Mortalidad global
- Hospitalizaciones recurrentes por causas CV
- Variación con respecto al momento basal de la concentración de fragmento aminoterminal de la prohormona péptido natriurético de tipo B (NT-proBNP).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de vutrisirán en comparación con placebo en cuanto a la reducción de la mortalidad global y las hospitalizaciones por causas cardiovasculares (CV).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de vutrisirán en comparación con placebo en cuanto a:
- Capacidad funcional
- Estado de salud y calidad de vida relacionada con la salud comunicados por el paciente
- Estructura y función cardiacas
- Otras evaluaciones de variables relacionadas con la muerte y hospitalización
- Componentes del criterio de valoración principal combinado (mortalidad global y hospitalizaciones por causas CV)
- Biomarcadores cardiacos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 36 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 6-MWT:Semanas 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
KCCQ-OS: Semanas 1, 24, 48, 72, 84, 108, 132
echocardiograma: Weeks 48, 72, 108, 132
NT-proBNP: Semanas 12, 24, 36, 48, 72, 108, 132
Mortalidad y evaluaciones por causas CV evaluadas durante un periodo de 36 meses.

JUSTIFICACION La amiloidosis por ATTR es una enfermedad rara y grave que afecta a varios aparatos y sistemas del organismo, incluido el corazón. Está causada por ciertas diferencias en la proteína llamada transtiretina (TTR). El hígado es el principal productor de proteína TTR y luego la TTR circula por el torrente sanguíneo. A medida que circula, la proteína TTR anormal puede entrar gradualmente en muchos tejidos y órganos del cuerpo. El resultado es la acumulación de unas proteínas denominadas fibrillas de amiloide que a menudo pueden afectar a la función de órganos importantes, como el corazón, los nervios y el intestino.
Vutrisirán reduce las concentraciones de proteína TTR del organismo, lo que a su vez puede reducir el número de fibrillas de amiloide en los órganos de los pacientes con amiloidosis por ATTR hereditaria (hATTR).
El objetivo principal de este estudio es comprobar si vutrisirán reduce las hospitalizaciones relacionadas con cardiopatías o muertes en comparación con el placebo. Otros objetivos de este estudio son comprobar cómo afecta el fármaco del estudio a su capacidad de ejercicio; si influye en su calidad de vida en relación con la insuficiencia cardíaca; si influye en su estructura y función cardíacas; si reduce otras hospitalizaciones; cómo afecta el fármaco del estudio a los marcadores relacionados con su corazón.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/05/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 07/05/2020. FECHA DICTAMEN 30/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2020. FECHA INICIO REAL 24/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Alnylam Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 300 Third Street 02142 Cambridge, MA. PERSONA DE CONTACTO Alnylam Pharmaceuticals, Inc - Clinical Trials Information Line. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Alnylam Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO vutrisiran. CÓDIGO ALN-TTRSC02. DETALLE The planned duration of treatment for each patient is up to 36 months (approximately 3 years). PRINCIPIOS ACTIVOS vutrisiran. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.