Estudio abierto, de escalada de dosis para evaluar la seguridad, tolerancia, farmacocinética y farmacodinamia de dosis únicas de GSK2586881 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Fecha: 2017-08. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000212-41.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar un nuevo fármacoen participantes con hipertensión arterial pulmonar (HAP).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto, de escalada de dosis para evaluar la seguridad, tolerancia, farmacocinética y farmacodinamia de dosis únicas de GSK2586881 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

INDICACIÓN PÚBLICA Hipertensión arterial pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión arterial pulmonar.

CRITERIOS INCLUSIÓN Edad
1. Los participantes deben tener entre 18 y 75 años (ambos inclusive) en el momento de la firma del consentimiento informado.
Tipo de participantes y características de la enfermedad
2. Diagnóstico documentado de HAP, que se define como PAPm >25 mmHg y PEP <=15 mmHg.
3. HAPI, HAPH o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita reparada o uso de supresores del apetito.
Nota: Aquellos con hipertensión portopulmonar o EVOP no son elegibles para el estudio.
4. Clase funcional I, II o III según la Organización Mundial de la Salud (OMS), estable durante un mínimo de 8 semanas antes de la inclusión.
5. Hemodinámicamente estable con tratamiento de base sin indicios de insuficiencia cardiaca derecha (datos históricos).
6. Distancia en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) de >100 metros, en la selección o en los 6 meses previos a la selección.
7. PA media >60 mmHg
8. Tratamiento con dosis estables de uno o más fármacos autorizados para la HAP, incluyendo antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y/o agonistas del receptor de prostanoides/prostaciclinas, durante un mínimo de 12 semanas consecutivas antes de la inclusión.
NOTA: La terapia con anticoagulantes se puede ajustar conforme al objetivo INR.
9. Dosis de diurético estable durante 8 semanas.
Peso
10. Peso corporal <90 kg e índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 (ambos inclusive).
Sexo
11. Varón y/o mujer (tras confirmación con una prueba de embarazo negativa en MEF). Se excluirán las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Consentimiento informado
12. Con capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado, tal y como se describe en el Apéndice 3, lo que incluye el cumplimiento con los requisitos y restricciones dispuestas en el CI y en este protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los participantes se excluirán del estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios:
Afecciones médicas
1. Antecedentes de hipotensión sistémica, definida como PA sistólica <90 mmHg y/o PA diastólica <50 mmHg.
2. Hospitalización por HAP asociada a deterioro en los 6 meses previos.
3. Cualquier afección médica adicional, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia extenuante que, en opinión del investigador, pueda interferir de manera significativa con el cumplimiento del estudio, incluyendo todas las evaluaciones prescritas y actividades de seguimiento. Entre las enfermedades concurrentes o afecciones que pueden interferir con la participación en el estudio o la seguridad se incluyen: trastornos hemorrágicos, arritmia, trasplante de órganos, fallo orgánico, neoplasia actual, diabetes mellitus mal controlada, y trastornos neurológicos graves.
4. Cardiopatía congénita compleja no reparada
5. Sujetos con síndrome de Eisenmenger.
6. Alanina transferasa (ALT) >2 x límite superior del normal (LSN).
7. Bilirrubina >1,5 x LSN (se permite bilirrubina aislada >1,5 x LSN si se realiza el fraccionamiento de la bilirrubina, y la bilirrubina directa <35%).
8. Antecedentes o presencia de hepatopatía crónica o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
9. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min/1,73 m2.
10. QTc >480 mseg o QTc >500 mseg en participantes con bloqueo de rama.
NOTAS: QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardiaca según la fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) y/u otro método. Se determina con una lectura del aparato o manual.
La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la retirada de cada sujeto se establecerá antes del inicio del estudio. En otras palabras, no se pueden utilizar varias fórmulas diferentes para calcular el QTc de cada participante, y después utilizar el valor de QTc más bajo para incluir o retirar a un participante del ensayo.
11. Cualquier problema hemorrágico evidenciado por un INR >1,5 (en participantes que no reciben terapia anticoagulante) o recuento plaquetario <80.000.
12. Hb <10 g/dL.
Tratamiento previo/concomitante
13. Sensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o a sus componentes o fármacos u otras alergias que, en opinión del investigador o Monitor Médico, contraindican la participación en el estudio.
14. Cualquier uso de un inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de la angiotensina en los 14 días previos a la administración. El tratamiento se puede interrumpir para permitir la inclusión si el médico del participante lo considera seguro.
Experiencia del estudio clínico actual/previo
15. Uso de cualquier producto en investigación (PI) o dispositivo en los 30 días previos a la administración, o requisito conocido para cualquier agente en investigación con anterioridad a la finalización de todas las evaluaciones del estudio programadas.
Evaluaciones diagnósticas
16. Prueba de anticuerpos de VIH positiva.
17. Presencia de antígenos de superficie del virus de hepatitis B (AgHB) en la selección.
18. Resultado positivo en la prueba de anticuerpos de hepatitis C en la selección o en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
NOTA: Se pueden incluir participantes con un resultado positivo para anticuerpos de hepatitis C debido a una enfermedad previa resuelta, solo si se obtiene un resultado negativo en la prueba confirmatoria de ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C.
19. Resultado positivo en la prueba de ARN de hepatitis C en la selección o en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
NOTA: La prueba es opcional y los participantes con un resultado negativo en la prueba de anticuerpos de hepatitis C no necesitan someterse a análisis del ARN de hepatitis C.
Otras exclusiones
20. La participación en el estudio dará lugar a una pérdida de sangre o hemoderivados en exceso de 300 mL en 65 días.
21. Exposición a más de 4 entidades químicas nuevas en los 12 meses previos al primer día de administración.
22. Antecedentes conocidos o sospecha de consumo de bebidas alcohólicas o abuso de drogas en los 2 años previos a la selección.
23. Incapacidad de abstenerse de fumar durante el periodo de tratamiento en el hospital.

VARIABLES PRINCIPALES Cambios frente al valor basal en la resistencia vascular pulmonar (RVP), gasto cardiaco (GC) y presión arterial pulmonar media (PAPm), según lo permitan los datos.

VARIABLES SECUNDARIAS - Acontecimientos adversos (AA), valores analíticos clínicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECG), pulsioximetría e inmunogenicidad.
- Cambios frente al valor basal de los péptidos del RAS (p. ej., Ang II, Ang(1-7), Ang(1-5), gradiente transpulmonar de la relación Ang II/Ang(1-7)).
- Cambios frente al valor basal en pro-BNP-NT, NO y troponina cardiaca I.
- Concentraciones plasmáticas de GSK2586881 y parámetros FC derivados.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar los cambios en la hemodinámica pulmonar tras una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP.
- Evaluar el efecto de una única dosis i.v. de GSK2586881 sobre las respuestas de los péptidos del RAS en los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP.
- Evaluar el efecto sobre los biomarcadores de la actividad de la enfermedad tras una única dosis i.v. de GSK2586881 administrada a los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de GSK2586881 tras una única dosis i.v. de GSK2586881 en los participantes con HAP que reciben un tratamiento de base para HAP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 0, 1h, 2h, 4h.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ 0.08h
¿ 0.5h
¿ 1h
¿ 2h
¿ 4h
¿ 8h
¿ 24h
¿ 7-14 días despues de la dosis,
¿ inmunogenicidad también recogida a los 28 +/- 3 días después de la dosis.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio realizado en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) cuyos síntomas se han mantenido clínicamente estables durante 8 semanas previas a la participación, y en los que no se han realizado cambios en el tratamiento específico para HAP en las 12 semanas previas

El objetivo principal del estudio es evaluar los cambios en la hemodinámica pulmonar de los participantes tras una única dosis de un nuevo medicamento: GSK2586881.

GSK2586881 es una formulación intravenosa (IV) purificada de la enzima soluble recombinante humana convertidora de angiotensina (ECA2hr). Se ha probado en sujetos sanos y pacientes ventilados mecánicamente con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), y se ha observado que se tolera bien, con rápida modulación de los péptidos del sistema renina-angiotensina. Se trata del primer estudio de GlaxoSmithKline (GSK) que analizará la seguridad y los efectos preliminares de GSK2586881 sobre la hemodinámica pulmonar en participantes con HAP.

El estudio consta de 4 cohortes distintas. Los participantes recibirán una única dosis de las siguientes dosis planeadas: 0,2, 0,4, 0,8 o 1,2 mg/kg. La escalada de la dosis se efectuará después de que 4 participantes por cohorte hayan recibido el tratamiento, y se hayan revisado los datos de seguridad, tolerabilidad, FC y hemodinámica hasta 24 horas después de la administración. La escalada de dosis continuará hasta una dosis máxima de 1,2 mg/kg. Los tamaños de las cohortes pueden variar con un mínimo de 4 participantes por cohorte. Se podrán incluir sujetos adicionales para ampliar la cohorte de dosificación y así realizar una evaluación más exhaustiva de los hallazgos obtenidos a un nivel posológico determinado. Está previsto que la duración total de la participación en el estudio sea de un máximo de 59 días desde la selección hasta la última visita del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 24.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 10/08/2017. FECHA DICTAMEN 04/08/2017. FECHA INICIO PREVISTA 03/07/2017. FECHA INICIO REAL 16/02/2018. FECHA FIN ESPAÑA 23/04/2019. FECHA FIN GLOBAL 07/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 11/04/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (MADRID). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 34 902202700. FAX 34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neumología. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 10/08/2017. FECHA ACTIVACIÓN 08/03/2018. FECHA CIERRE 31/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Cardiología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/08/2017. FECHA ACTIVACIÓN 16/02/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GSK2586881. CÓDIGO GSK2586881. DETALLE - Single dose- 59 days
- Dosis única - 59 días. PRINCIPIOS ACTIVOS GSK2586881. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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