Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, de tres grupos, para evaluar la seguridad y la eficacia de dos pautas posológicas de MK 3475 en comparación con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado.

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004907-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar Mk-3475 frente a Ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, de tres grupos, para evaluar la seguridad y la eficacia de dos pautas posológicas de MK 3475 en comparación con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA melanoma.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con melanoma avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma irresecable en estadio III o melanoma metastásico no susceptible de tratamiento local.
-El paciente no puede tener un diagnóstico de melanoma uveal u ocular.
-Son elegibles tanto los pacientes que no han recibido un tratamiento sistémico previo (excepto tratamiento adyuvante o neoadyuvante) para el melanoma (primera línea) como los que han recibido un tratamiento sistémico previo (excepto tratamiento adyuvante o neoadyuvante) para el melanoma (segunda línea). No obstante, el reclutamiento de pacientes en primera línea o en segunda línea estará limitado a aproximadamente 387 pacientes (60 % del total). Una vez alcanzado ese límite en cualquiera de los 2 grupos, sólo se reclutará a pacientes para el otro grupo.
-Los pacientes deberán realizarse un análisis de mutaciones de BRAF antes de la entrada en el estudio. Los pacientes con melanoma con la mutación BRAF V600E podrán haber recibido previamente inhibidores de BRAF como tratamiento sistémico de primera línea y podrán ser candidatos a este estudio y recibir tratamiento de segunda línea. A criterio del investigador, los pacientes con melanoma con la mutación BRAF V600E que NO hayan recibido un inhibidor de BRAF también son candidatos a este estudio para recibir tratamiento de primera línea si cumplen estos otros criterios:
-LDH -Ausencia de síntomas relacionados con el tumor clínicamente significativos a criterio del investigador
-Ausencia de melanoma metastásico de progresión rápida a criterio del investigador
2)Paciente varón o mujer, > o = a 18 años en la fecha de firma del consentimiento informado por el propio paciente o por su padre o representante legal.
3)El paciente presenta un estado funcional de 0 a 1 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
4)El paciente presenta una función orgánica adecuada, indicada por los siguientes valores analíticos (Ver tabla en el protocolo)
5)El paciente dispone de una muestra tumoral (de archivo o de una biopsia reciente) que es adecuada para la evaluación de PD L1 antes de la aleatorización. Los pacientes deberán proporcionar la muestra tumoral durante la selección para la realización de un análisis de la expresión de PD L1 en un laboratorio de anatomía patológica central. Los pacientes serán elegibles para participar sea cual sea su nivel de expresión de PD L1, pero serán estratificados con respecto al nivel de expresión de PD L1 (alto o bajo) en el momento de la aleatorización. No se aleatorizará a los pacientes que no proporcionen una muestra adecuada para la determinación de PD L1. Los pacientes que tengan una muestra de archivo insuficiente podrán someterse a una nueva biopsia y los pacientes con una nueva biopsia insuficiente podrán repetir la biopsia, a criterio del investigador.
6)Las pacientes con capacidad reproductiva deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse como negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. El resultado de esta última deberá ser negativo para que la paciente pueda participar.
7)Las pacientes que participen en el estudio y que no lleven más de 18 meses sin menstruación ni se hayan sometido a histerectomía u ovariectomía, o a esterilización quirúrgica, deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera adecuados, o uno de barrera más otro hormonal, para evitar el embarazo o a no tener actividad heterosexual a lo largo del estudio, a partir de la visita 1 y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Son métodos anticonceptivos adecuados dos de los siguientes métodos de barrera o un método de barrera combinado con un anticonceptivo hormonal: dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, preservativo masculino o preservativo femenino con espermicida. Los espermicidas o los preservativos solos no son un método anticonceptivo aceptable.
Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última.
8)El paciente también podrá otorgar su consentimiento para participar en la investigación biomédica futura. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en la investigación biomédica futura.
9) El paciente presenta al menos una lesión medible según los criterios RECIST en estudios de imagen (TAC o RM). Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales que sean detectables únicamente mediante exploración física no se consideran medibles para los fines de este protocolo, pero podrán considerarse lesiones no diana.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1El paciente ha recibido un tratamiento previo con IPI u otro fármaco anti CTLA 4, anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2.
2El paciente ha recibido tratamiento antineoplásico con quimioterapia, radioterapia o biofármacos en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado de los AA hasta un grado 1 o menor según los CTCAE debidos al tratamiento antineoplásico administrado más de cuatro semanas antes.
3 El paciente está participando o ha participado en un estudio con un fármaco experimental o un dispositivo en investigación en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. (Un paciente que se encuentre en la fase de seguimiento de la supervivencia de un estudio de un fármaco en investigación es candidato si no se espera que vaya a recibir más tratamiento.)
4Está previsto que el paciente necesite una segunda modalidad de tratamiento antineoplásico local o sistémico durante el estudio.
5El paciente ha recibido un tratamiento con corticosteroides sistémicos en la semana previa a la fecha prevista de la primera dosis del tratamiento aleatorizado o con cualquier otro tipo de fármaco inmunosupresor.
6El paciente tiene antecedentes de un tumor maligno (distinto de la enfermedad en tratamiento en el estudio) durante los 5 años previos a la primera administración del fármaco del estudio, excluyendo el carcinoma basocelular/epidermoide en estadío 1 o 2 de piel, el carcinoma in situ de cuello uterino o de mama u otros cánceres in situ adecuadamente tratados. Podrán considerarse plazos más cortos tras consultarlo con el promotor.
7El paciente tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad pueden participar siempre que estén estables (sin signos de progresión en la resonancia magnética [RM] durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio), no presenten signos de metástasis cerebrales nuevas o crecientes y estén sin tratamiento con esteroides sistémicos durante al menos dos semanas.
8El paciente tiene antecedentes de reacción grave de hipersensibilidad al tratamiento con otro AcM.
9El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que precise tratamiento con esteroides sistémicos o inmunosupresores. Son excepciones a esta regla los pacientes con vitíligo o con asma o atopia infantil resueltas. No se excluirá del estudio a los que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides. No se excluirá del estudio a los pacientes con hipotiroidismo estable con tratamiento de reposición hormonal.
10El paciente presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11El paciente tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
12El paciente tiene antecedentes conocidos o es seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el AgHBs) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
13El paciente tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del estudio, afectar a la participación durante todo el estudio o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el paciente.
14El paciente tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que podría interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
15En el momento de firmar el consentimiento informado, el paciente consume de forma habitual (incluido el ?consumo recreativo?) drogas ilegales o tiene antecedentes recientes (en el último año) de drogadicción (incluido el alcoholismo).
16Embarazo o lactancia, o previsión de concebir o engendrar hijos durante la duración prevista del estudio.
17 El paciente ha recibido una vacuna atenuada en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración principales de este estudio son la supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o hasta la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes, y la supervivencia global (SG), que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta global (TRG).

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI.
2.Evaluar la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de acontecimientos adversos de MK 3475 en comparación con IPI.
2.Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) en pacientes con melanoma avanzado tratados con MK 3475 o IPI.
3.Evaluar la SG, la SSP y la TRG en un subgrupo de pacientes con un nivel de expresión elevado de PD L1 tratados con MK 3475 o IPI.
4.Caracterizar más a fondo la farmacocinética de MK 3475.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis intermedio 1, 2 y análisis final.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Análisis intermedio 2.

JUSTIFICACION En la actualidad Lambrolizumab se está administrando a pacientes que no han recibido previamente Ipilimumab y a pacientes que si han sido tratados previamente con Ipilimumab. La actividad antitumoral observada con Lambrolizumab desde el principio justifica una mayor evaluación en pacientes que no han sido tratados con Iplilimumab con anterioridad. Por ello en este estudio evaluaremos si la supervivencia global de Lambrolizumab es mayor o al menos no es inferior a la de Ipilimumab, que es el fármaco frente al que se compara en este estudio, en pacientes con melanoma avanzado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 645.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/04/2013. FECHA DICTAMEN 20/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 17/09/2013. FECHA INICIO REAL 17/09/2013. FECHA FIN ESPAÑA 25/04/2019. FECHA FIN GLOBAL 03/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/01/2014.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. (de aquí en adelante se referenciará como Promotor o Merck). DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 2: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 6: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Yervoy. NOMBRE CIENTÍFICO Yervoy. DETALLE 12 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC11 - IPILIMUMAB.

MEDICAMENTO 2: ambrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK3475; SCH900475. CÓDIGO MK3475; SCH900475. DETALLE 24 meses. PRINCIPIOS ACTIVOS ambrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inyectable*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.