Estudio de fase 2a de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002956-18.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2a de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, que sobreexpresan la proteína HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) y son receptores de hormonas positivos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de mama incluyendo a aquellos con localmente avanzado (irresecable) y/o metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y positivo para receptores hormonales (RH).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado anatomopatológicamente de cáncer de mama con signos de enfermedad localmente avanzada (irresecable) o metastásica. Todos los pacientes de las partes 1 y 2 deberán presentar un cáncer HER2+ y RH+ según lo siguiente:
· HER2+ conforme a las directrices de práctica clínica de la ASCO/CAP para el análisis de HER2 en el cáncer de mama (Wolff 2018).
· RH+, definida como enfermedad positiva para RE+ o RPg+ según las recomendaciones de las directrices de la ASCO/CAP para el análisis inmunohistoquímico de los receptores de estrógenos y progesterona en el cáncer de mama (Hammond 2010).
2. Capacidad de proporcionar una muestra tumoral nueva fijada en formol e incluida en parafina (FFIP, preferible) o tejido tumoral de archivo (la muestra más reciente disponible) para una revisión centralizada retrospectiva de la presencia o ausencia de HER2.
Para determinar el la presencia o ausencia de HER2 y RH a los efectos de la elegibilidad para el estudio, podrán utilizarse las evaluaciones de una muestra tumoral nueva o de tejido tumoral de archivo realizadas mediante una combinación de métodos de IHQ e HIS/FISH en un laboratorio local certificado por la CLIA. La presencia o ausencia de RH deberá determinarse mediante IHQ. A menos que el monitor médico del promotor apruebe otra cosa, se facilitarán muestras para una revisión retrospectiva centralizada de la presencia o ausencia de HER2.
3. Progresión de la enfermedad o resistencia durante el tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab Y ado trastuzumab emtansina (T-DM1). Los pacientes de cualquiera de las partes del estudio que no hayan recibido pertuzumab o T DM1 por falta de acceso (p. ej., debido a la cobertura del seguro o porque se trataron antes de que las autoridades sanitarias aprobaran el fco para la indicación pertinente) o por falta de elegibilidad médica para el tto con T-DM1 (p. ej., antecedentes de reacción grave a la infusión de trastuzumab, neuropatía periférica de grado ¿ 2 o recuento de plaquetas < 100 x 109/l) podrán participar en el estudio previa consulta con el monitor médico del promotor y con su aprobación. Se permite el tto endocrino previo en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico.
4. Focos de enfermedad evaluables conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), v1.1 (tanto la enfermedad mensurable como la no mensurable).
5. Pacientes de cualquier sexo mayores de 18 años.
6. Estado funcional del ECOG de 0 a 1.
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses en opinión del investigador
8. Los siguientes datos analíticos basales:
a. Recuento absoluto de neutrófilos 1,5 × 109/l.
b. Recuento de plaquetas 75 x 109/l.
c. Hemoglobina 9 g/dl.
d. TPo INR y TTP 1,5 veces el LSN), a menos que se administre medicación que altere el CIN o el TTP.
e. Bilirrubina total ¿ 1,5 x LSN según los valores del centro (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido podrán participar con 2,5 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea ¿ 1,5 mg/dl).
f. Alanina-transaminasa (ALT) ¿ 3,0 veces el LSN según los valores del centro (si hay metástasis hepáticas, ¿ 5,0 veces el LSN).
g. Aspartato-transaminasa (AST) ¿ 3,0 veces el LSN según los valores del centro (si hay metástasis hepáticas, ¿ 5,0 veces el LSN).
h. Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN o filtración glomerular calculada ¿ 50 ml/min.
9. Función adecuada del ventrículo izquierdo, definida por un FEVI ¿ valor normal según el centro.
10. Toda la toxicidad relacionada con el tratamiento antineoplásico previo deberá haberse resuelto hasta un grado ¿ 1, a excepción de la alopecia y la neuropatía de grado ¿ 2.
11. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo negativa en los 3 días previos a la primera dosis de ZW25.
12. Las pacientes que no estén esterilizadas quirúrgicamente ni sean posmenopáusicas y los pacientes varones con pareja en edad fértil deberán comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fracasos inferior al 1% anual durante el estudio y hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (ZW25, palbociclib o fulvestrant). Entre ellos figuran el uso establecido de anticonceptivos hormonales orales, implantables o inyectables, la colocación de dispositivos o sistemas intrauterinos o el uso de métodos de barrera, como preservativo o diafragma, junto con un espermicida.
13. Las pacientes deberán comprometerse a no amamantar ni donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio, así como hasta al menos 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (ZW25, palbociclib o fulvestrant).
14. Los pacientes varones no deberán donar semen desde la selección, durante todo el período del estudio ni hasta al menos 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (ZW25, palbociclib y/o fulvestrant).
15. Firma del CI antes de realizar cualquier procedimiento del estudio que no se considere parte de la asistencia habitual.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, T-DM1 u otro tratamiento dirigido contra HER2 no más de 3 semanas antes de la primera dosis de ZW25.
2. Tratamiento previo con quimioterapia, otros tratamientos antineoplásicos no especificados u hormonoterapia contra el cáncer no más de 3 semanas antes de la primera dosis de ZW25.
3. Tratamiento previo con fármacos experimentales biológicos y no biológicos no más de 4 semanas antes de la primera dosis de ZW25.
4. Tratamiento previo con radioterapia por enfermedad distinta de la del sistema nervioso central (SNC) no más de 3 semanas antes de la primera dosis de ZW25.
5. Tratamiento con antraciclinas en los 90 días previos a la primera dosis de ZW25 o carga total durante toda la vida superior a 360 mg/m2 de adriamicina¿ o equivalente.
6. Uso de medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas CYP3A en los 7 días previos a la primera dosis de cualquiera de los fármacos del estudio.
7. Antecedentes de hipersensibilidad potencialmente mortal a anticuerpos monoclonales, proteínas recombinantes o excipientes de la formulación del fármaco.
8. Tratamiento previo con palbociclib o cualquier otro inhibidor de CDK4/6, incluidos fármacos experimentales.
9. Tratamiento con corticoesteroides en dosis equivalentes a más de 15 mg al día de prednisona en las 2 semanas previas a la primera dosis de ZW25, a menos que el monitor médico del promotor lo autorice. Se permiten los corticoesteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales o inhalados.
10. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a la inclusión, concentración de troponina compatible con infarto de miocardio o cardiopatía de importancia clínica, como arritmia ventricular que requiera tratamiento, hipertensión no controlada o antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática.
11. QTc según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
12. Neumonitis o neumopatía intersticial de grado 2 o superior, incluida fibrosis pulmonar, u otra neumopatía infiltrativa de importancia clínica no relacionada con metástasis pulmonares.
13. Infección activa por el virus de la hepatitis B o C.
14. Nefropatía aguda o crónica no controlada, pancreatitis o hepatopatía grave (clase C de Child-Pugh).
15. Infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de tipo 1 o 2 (excepción: podrán participar pacientes con infección por el VIH bien controlada [por ejemplo, recuento de linfocitos T positivos para el grupo de diferenciación 4 (CD4) > 350/mm3 y viremia indetectable].)
16. Intervención de cirugía mayor no más de 3 semanas antes de la primera dosis de ZW25.
17. Neoplasia maligna previa o concomitante cuya evolución natural o tratamiento pueda interferir en la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen en investigación.
18. Cualquier otro factor médico, social o psicosocial que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio.
19. Mujeres en período de lactancia o embarazadas y mujeres y varones que tengan previsto un embarazo.
20. Metástasis cerebrales: metástasis en el SNC no tratadas, metástasis en el SNC sintomáticas o radioterapia por metástasis en el SNC en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten las metástasis cerebrales tratadas estables (definidas por la ausencia de tratamiento con corticoesteroides y antiepilépticos y la presencia de estabilidad neurológica durante al menos 1 mes en el momento de la selección).
21. Crisis epilépticas mal controladas.
22. Metástasis leptomeníngeas (MLM) confirmadas. Si las MLM se han identificado en la resonancia magnética (RM) basal en ausencia de sospecha clínica por parte del investigador, el paciente no debe presentar síntomas neurológicos de MLM.
23. Neuropatía periférica de grado 3 o superior.

VARIABLES PRINCIPALES Parte 1
¿ Frecuencia de la toxicidad limitante de la dosis (TLD).
¿ Frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA).
¿ Frecuencia de los acontecimientos adversos graves (AAG) y las muertes.
¿ Frecuencia e intensidad de las anomalías analíticas.
¿ Frecuencia de las anomalías en el electrocardiograma (ECG) y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
¿ Frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos de interés especial (AAIE), incluidos todos los acontecimientos de cardiotoxicidad (p. ej., disminución de la FEVI ¿ 10% con respecto al valor basal), todas las reacciones relacionadas con la infusión de grado ¿ 3 y todos los acontecimientos de neumonitis o neumopatía intersticial de grado ¿ 2, incluida la fibrosis pulmonar.
¿ Frecuencia de la reducción de la dosis de ZW25.
¿ Frecuencia de la reducción de la dosis de los componentes del tratamiento combinado.

Parte 2
¿ Supervivencia sin progresión 6 (SSP6, definida como el porcentaje de pacientes evaluables con SSP ¿ 24 semanas).

VARIABLES SECUNDARIAS Parte 1
Concentración sérica de ZW25 en función del tiempo transcurrido desde la administración.
Parámetros FC para dosis únicas (primera dosis) y múltiples de ZW25.
Frecuencia, duración y momento de aparición de los anticuerpos contra el fármaco (ACF) y de los anticuerpos neutralizantes, si procede.

Parte 2
Frecuencia e intensidad de los AA.
Frecuencia de los AAG y las muertes.
Frecuencia e intensidad de las anomalías analíticas.
Frecuencia de las anomalías del ECG y la FEVI.
Frecuencia e intensidad de los AAIE, incluidos todos los acontecimientos de cardiotoxicidad (p. ej., disminución de la FEVI ¿ 10% con respecto al valor basal), todas las reacciones relacionadas con la infusión de grado ¿ 3 y todos los acontecimientos de neumonitis o neumopatía intersticial de grado ¿ 2, incluida la fibrosis pulmonar.
Frecuencia de la reducción de la dosis de ZW25.
Frecuencia de la reducción de la dosis de los componentes del tratamiento combinado.
Concentración sérica de ZW25 en función del tiempo transcurrido desde la administración.
Parámetros FC para dosis únicas (primera dosis) y múltiples de ZW25.
Frecuencia, duración y momento de aparición de los ACF y de los anticuerpos neutralizantes, si procede.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (irresecable) y/o metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y positivo para receptores hormonales (RH).

Parte 2
Evaluar la actividad antitumoral de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (irresecable) o metastásico HER2+ y RH+.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1
¿ Recomendar una dosis de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant para la parte 2.
¿ Evaluar la farmacocinética (FC) de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.
¿ Evaluar la inmunogenicidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.
Exploratorios:
¿ Investigar la utilidad de posibles biomarcadores séricos y tumorales.
Parte 2
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.
¿ Evaluar la FC de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.
¿ Evaluar la inmunogenicidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant.
Exploratorios:
¿ Investigar la utilidad de posibles biomarcadores séricos y tumorales.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El período de evaluación de la TLD será los primeros 28 días de tratamiento a partir del día 1 del ciclo 1. Los AA se recopilarán desde el momento del consentimiento hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (ZW25, palbociclib o fulvestrant) o hasta antes de comenzar el siguiente tratamiento antineoplásico, lo que ocurra antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se medirá la concentración sérica de ZW25 como función del tiempo transcurrido desde la administración.
Parámetros FC son los días 1, 2, 5 y 15 del C1, los D1 y 15 del C2, el D1 de cada ciclo par a partir de entonces, y EoT si el paciente completó menos de 6 meses de tratamiento. Se tomarán muestras de suero antes de la dosis, al final de la infusión y después de la dosis.
La ADA se medirá los días 1 y 15 del ciclo 1 y 2, y el ciclo 4 y cada ciclo par después.
En el C1, D1 y C 4, D1, se registrará un ECG de 12 derivaciones antes de la dosis y al 1 después del final de la infusión de ZW25. El D1 del C3 y cada 3 ciclos posteriores, solo se registrará un ECG de 12 derivaciones antes de la dosis. Los ECG también se registrarán en la evaluación, EOT y en la visita de seguimiento de 30 días.

JUSTIFICACION Este estudio es fase 2a, multicéntrico, abierto y con dos partes. El objetivo principal de la parte 1 es caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de ZW25 en combinación con palbociclib más fulvestrant y confirmar las dosis recomendadas de todos los fármacos de esta combinación. El objetivo principal de la parte 2 del estudio es evaluar la actividad antitumoral de la combinación de ZW25 con palbociclib más fulvestrant en el nivel de dosis recomendado en paciente con cáncer de mama localmente avanzado (irresecable) o metastásico HER2 y RH . El reclutamiento para la parte 2 comenzará una vez que se haya confirmado en la parte 1 la dosis recomendada de ZW25 y de los otros fármacos del tratamiento combinado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 76.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/03/2020. FECHA DICTAMEN 17/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2020. FECHA INICIO REAL 26/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Zymeworks Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1215 4th Avenue, Suite 2100 98144 Seattle, WA. PERSONA DE CONTACTO Project Management. TELÉFONO +34 900 834223. FAX . FINANCIADOR Zymeworks Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PALBOCICLIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ibrance. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrance. DETALLE PO QD the first 21 days of each 28-day cycle until RX-confirmed & clinical disease progression, unacceptable toxicity, ICF withdrawal, PI decision, pregnancy, protocol violation, start of new anticancer therapy or sponsor study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS PALBOCICLIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE33 - PALBOCICLIB.

MEDICAMENTO 2: PALBOCICLIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ibrance. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrance. DETALLE PO QD the first 21 days of each 28-day cycle until RX-confirmed & clinical disease progression, unacceptable toxicity, ICF withdrawal, PI decision, pregnancy, protocol violation, start of new anticancer therapy or sponsor study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS PALBOCICLIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE33 - PALBOCICLIB.

MEDICAMENTO 3: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ZW25. CÓDIGO ZW25. DETALLE ZW25 on Days 1 and 15 of each 28-day cycle until RX-confirmed & clinical disease progression, unacceptable toxicity, ICF withdrawal, physician decision, pregnancy, protocol violation, start of new anticancer therapy or sponsor study termination. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: Fulvestrant

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Faslodex. NOMBRE CIENTÍFICO Fulvestrant. DETALLE 3 doses (Cycle 1 Days 1 & 15 &Cycle 2 Day 1) & Q4W thereafter until RX-confirmed & clinical disease progression, unacceptable toxicity, ICF withdrawal, PI decision, pregnancy, protocol violation, start of new anticancer therapy or sponsor study end. PRINCIPIOS ACTIVOS Fulvestrant. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L02BA03 - FULVESTRANT.

Fuente de datos: REEC.