Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de VX 440 en politerapia en pacientes con fibrosis quística.

Fecha: 2017-01. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000454-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de VX 440 en politerapia en pacientes con fibrosis quística.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado para evaluar la seguridad y eficacia de VX-440 en politerapia en pacientes de al menos 12 años de edad con fibrosis quística.

INDICACIÓN PÚBLICA Fibrosis quística.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Fibrosis quística.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente (o su representante legal autorizado) firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (FCI) y, cuando proceda, un formulario de asentimiento.
2. El paciente debe estar dispuesto a, y ser capaz de cumplir con, las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, los análisis clínicos, las directrices sobre anticonceptivos y otros procedimientos del estudio.
3. Los pacientes tendrán al menos 18 años de edad para las partes 1, y 2, y al menos 12 años para la parte 4, en la fecha del consentimiento informado y, cuando proceda, del asentimiento.
4. Peso corporal ¿ 35 kg.
5. Cloruro en sudor ¿ 60 mmol/l en los resultados de los análisis efectuados durante selección. Si el valor no puede determinarse a partir del análisis de selección, para establecer la idoneidad puede usarse un valor de cloruro en sudor recogido en la historia clínica del paciente. (Es aceptable usar un valor de cloruro en sudor obtenido antes del tratamiento anterior con IVA, LUM/IVA o un modulador del CFTR en investigación).
6. Los pacientes deben tener un genotipo de CFTR idóneo, según se indica a continuación. Si el resultado del genotipo de CFTR de selección no se recibe antes de la aleatorización (partes 1 y 4) o antes del día -28 (parte 2), para establecer la idoneidad puede usarse un informe de un análisis anterior del genotipo de CFTR. Nota: los pacientes a los que se haya aleatorizado y cuyo genotipo de selección no confirme la idoneidad para el estudio debe retirarse de él (sección 9..5).
7. Los pacientes de las partes 1, 2 y 4 deben tener un VEMS ¿ 40 % y ¿ 90 % del valor normal previsto para edad, sexo y estatura (ecuaciones de la Global Lung Function Initiative [GLI]) en visita de selección. Las espirometrías deben cumplir los criterios de la American Thoracic Society/European Respiratory Society de idoneidad y repetibilidad.
8. FQ estable, a criterio del investigador
9. Dispuesto a mantenerse con una pauta farmacológica estable para la FQ hasta el final de tratamiento programado o, si procede, la visita de seguimiento de seguridad.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antecedentes enfermedad asociada que podría confundir resultados del estudio o suponer riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio
2.Antecedentes de cirrosis con hipertensión portal
3.Factores riesgo torsade de pointes, como antecedentes síndrome de QT largo familiar, hipopotasiemia crónica, insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izqda, bradicardia crónica, infarto de miocardio, miocardiopatía, arritmia, obesidad, episodios neurológicos agudos o neuropatía autónoma
4.Antecedentes de hemólisis
5.Deficiencia de G6PD, definida como actividad de G6PD inferior al LIN o del 70 % d media del LIN y del LSN, el mayor
6.Alguna de siguientes anomalías en selección:
-Hemoglobina < 10 g/dl
-Bilirrubina total ¿ 2 veces LSN
-AST, ALT, GGT o FA ¿ 3 veces LSN
-Función renal anómala, definida como filtración glomerular ¿ 50 ml/min/1,73 m2 (según ecuación Modification of Diet in Renal Disease Study Equation) para pacientes ¿ 18 años de edad y ¿ 45 ml/min/1,73 m2 (según ecuación de Counahan-Barratt) para pacientes de entre 12 y 17 años (incl)
7.Infección aguda vías respiratorias altas o bajas, reagudización pulmonar o cambios en tto, inclu antibióticos, por neumopatía en 28 días antes a primera dosis fármaco del estudio (D1 partes 1 y 4, D-28 parte 2)
8.Infección pulmonar por microorganismo asociado a deterioro más rápido del estado pulmonar (p. ej., Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa y Mycobacterium abscessus). En ptes con antecedentes de cultivo positivo en pasado, el investigador aplicará criterios siguientes para establecer q no presentan infección por esos microorganismos:
-El Pte ha tenido 2 resultados negativos en cultivos de vías respiratorias para esos microorganismos en últimos 12 meses, sin cultivos positivos posteriores
-Estos 2 cultivos se obtuvieron con intervalo de al menos 3 meses, 1 se obtuvo en últimos 6 meses
9.Enfermedad aguda no relacionada con FQ (p. ej., gastroenteritis) en 14 días antes a administración de primera dosis del fármaco del estudio (D1 partes 1 y 4, D-28 parte 2)
10.ECG digital estándar que demuestra QTc > 450 ms en selección. Si QTc > de 450 ms en ECG de selección, repetir en 2 ocasiones más durante selección, y se excluirá al pte si el promedio de los 3 valores del QTc es > 450 ms
11.Antecedentes de trasplante de órgano sólido o hematológico
12.Antecedentes o indicios de cataratas u opacidad del cristalino consideradas clínicamente significativas por oftalmólogo u optometrista basándose en exploración oftalmológica durante selección. Si documentada exploración que cumpla criterios del protocolo en 3 meses antes a fecha del consentimiento informado (o asentimiento), no es necesario repetir exploración oftalmológica durante selección. Este criterio no se aplica si documentada extracción bilateral de cataratas. La exploración oftalmológica no necesaria en estos ptes en selección
13.Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía en último año, inclu cannabis, cocaína y opiáceos, según investigador
14.Participación anterior o en curso en estudio de fármaco en investigación, excepto:
-Estudios TEZ/IVA, IVA, LUM/IVA u otro modulador del CFTR. En partes 1 y 4, requiere período de lavado de 28 días antes de D1. El período de selección puede ampliarse en 4 semanas en ptes que participan en parte 1 4 del estudio -661-110 (sección 8.1.1.3). En parte 2 no necesario período de lavado y los ptes que participen en estudio -661- 110 pasarán directamente de su tto anterior al período de preinclusión con TEZ/IVA, siempre que cumplan criterios de idoneidad. En todas las partes, los ptes que participen en el estudio -661-110 pueden realizar sus evaluaciones de selección mientras siguen participando en el estudio -661-110
- los posibles ptes que hayan participado o estén participando en todos los demás estudios de intervención, antes de selección requieren período de lavado de 28 días o 5 semividas terminales, el más largo. La duración puede ser mayor si lo exige la normativa local
- Se permite participación en curso en estudio no intervencionista (inclu estudios observación y los que requieran evaluaciones sin administración de fármaco del estudio ni asignación a otras intervenciones)
15.Uso modulador del CFTR comercializado (ej., Kalydeco u Orkambi) en 14 días antes a selección (solo partes 1 y 4)
16.Uso medicamentos restringidos según Tabla 9-1, en margen de tiempo especificado antes de primera dosis del fármaco del estudio (D1 partes 1 y 4, D-28 parte 2).
17.Mujeres embarazadas o en lactancia: mujeres fértiles requieren resultado negativo en prueba de embarazo en selección y D1.
18.Paciente o familiar cercano es investigador o invest asociado, ayudante investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal que participa directamente en realización del mismo. Puede aleatorizarse a un adulto (al menos 18 años) familiar del personal, si vive independientemente, no reside con él, y participa en un centro distinto del que trabaja su familiar.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad basadas en los acontecimientos adversos (AA), valores de los análisis clínicos, electrocardiogramas estándar de 12 derivaciones (ECG), constantes vitales y pulsioximetría.
¿ Variación absoluta del volumen espiratorio máximo en el primer segundo porcentual previsto (VEMSpp) con respecto al valor inicial hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Variación absoluta de las concentraciones de cloruro en el sudor con respecto al valor inicial hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).
2. Variación relativa del VEMSpp con respecto al valor inicial hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).
3. Número de reagudizaciones pulmonares hasta la semana 12 (parte 4).
4. Tiempo transcurrido hasta la primera reagudización pulmonar hasta la semana 12 (parte 4).
5. Variación absoluta del índice de masa corporal (IMC) con respecto al valor inicial en la semana 12 (parte 4).
6. Variación absoluta de la puntuación z del IMC con respecto al valor inicial en la semana 12 (parte 4).
7. Variación absoluta del peso con respecto al valor inicial en la semana 12 (parte 4).
8. Variación absoluta de la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario de fibrosis quística revisado (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, CFQ-R) con respecto al valor inicial en el día 29 (partes 1 y 2) y en la semana 12 (parte 4).
9. Parámetros farmacocinéticos de VX-440, TEZ, M1-TEZ, IVA y M1 IVA.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de VX 440 en bi- o triterapia con tezacaftor (TEZ) e ivacaftor (IVA).
- Evaluar la eficacia de VX-440 en bi- o triterapia con TEZ e IVA.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar el efecto farmacodinámico (FD) de VX-440 en bi- o triterapia con TEZ e IVA en las concentraciones de cloruro en el sudor.
¿ Evaluar la farmacocinética (FC) de VX-440 cuando se administra en bi- o triterapia con TEZ e IVA.
¿ Evaluar la FC de TEZ, IVA y sus metabolitos correspondientes cuando se administran con VX-440.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).
2. Hasta el día 29 (partes 1 y 2) y hasta la semana 12 (parte 4).
3. Hasta semana 12 (parte 4).
4. Hasta semana 12 (parte 4).
5. Semana 12 (parte 4).
6. Semana 12 (parte 4).
7. Semana 12 (parte 4).
8. Dia 29 ( partes 1 y 2) y semana 12 ( parte 4).
9. Día 1, 8, 15, 29, 43 y EoT Visit ( parte 1 Cohorte A); Día 1, 15, 29, 43, EoT visit ( parte 1 Cohorte B); Día 1, 15, 29, 43, EoT visit ( parte 2); Día 1, 15, Semana 4, Semana 8, Semana 12, EoT visit ( parte 4).

JUSTIFICACION En este estudio se incluirán pacientes de 12 años y mayores, con fibrosis quística (FQ).
El propósito de este estudio es obtener más información acerca de la tolerabilidad, seguridad y eficacia de VX-440 en combinación con tezacaftor e ivacaftor en pacientes con fibrosis quística.
El presente estudio es el primer estudio clínico de VX-440 en pacientes con FQ y se ha diseñado para evaluar la tolerabilidad, seguridad y la eficacia de VX-440 en bi- o triterapia con tezacaftor e ivacaftor.
Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los fármacos en investigación son VX-440, TEZ/IVA, TEZ, IVA y sus correspondientes placebos.
VX-440 administrado en combinación con tezacaftor e ivacaftor es un fármaco en investigación.
Tezacaftor es un fármaco en investigación y continúan las pruebas de su seguridad y eficacia.
Ivacaftor está aprobado en diversos países del mundo, incluido España, para su uso en pacientes con FQ de hasta tan solo 2 años de edad, dependiendo del país.
Hay 3 partes en el estudio:
La duración total del estudio para la primera parte es de aproximadamente 12 semanas, en la que los pacientes recibirán el fármaco del estudio durante aproximadamente 4 semanas, mientras que la duración del estudio para las otras dos partes será aproximadamente 20 semanas y los pacientes recibirán el fármaco del estudio durante aproximadamente 12 semanas
La cantidad total de personas que participarán en el estudio es de aproximadamente 200 personas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 198.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 06/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 18/01/2017. FECHA DICTAMEN 18/11/2016. FECHA INICIO PREVISTA 11/04/2017. FECHA INICIO REAL 09/02/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Vertex Pharmaceuticals Incorporated. DOMICILIO PROMOTOR 50 Northern Avenue 02210 Boston. PERSONA DE CONTACTO Vertex Pharmaceuticals Incorporated - Clinical Trials and Medical Info. TELÉFONO -. FAX 001 510 595 8183. FINANCIADOR Vertex Pharmaceuticals Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 09/02/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 13/02/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 16/08/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Tezacaftor (TEZ)

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tezacaftor. CÓDIGO VX-661. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Tezacaftor (TEZ). FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: IVACAFTOR , tezacaftor

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO tezacaftor/ivacaftor 100mg/150mg. CÓDIGO VX-661/VX-770. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IVACAFTOR , tezacaftor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: VX-440

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO VX-440. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS VX-440. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: IVACAFTOR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kalydeco 150 mg film-coated tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Ivacaftor. CÓDIGO VX-770. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IVACAFTOR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.