Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de GS-9674 en pacientes no cirróticos con colangitis esclerosante primaria.

Fecha: 2019-08. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-000204-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de un nuevo medicamento en investigación en pacientes no cirróticos con colangitis esclerosante primaria.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de GS-9674 en pacientes no cirróticos con colangitis esclerosante primaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Colangitis esclerosante primaria es una enfermedad crónica que causa la cicatrización de los conductos biliares.Esto puede bloquear el flujo de bilis que puede ocasionar daños al hígado con el tiempo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colangitis Esclerosante Primaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Diagnóstico de CEP del conducto grande en base a colangiografía (colangiopancreatografía por resonancia magnética [CPRM], colangiopancreatografía retrógrada endoscópica [CPRE] o colangiografía transhepática percutánea [CTP]).
2) Biopsia hepática durante la selección que se considere aceptable para su interpretación y muestre una fibrosis en estadio F0 a F3 (según la clasificación de Ludwig) en opinión del evaluador central.
a. Puede aceptarse como biopsia de selección una biopsia hepática histórica obtenida en los 6 meses previos a la visita de selección si el evaluador central considera que la muestra es aceptable para su interpretación.
3)El paciente presenta los siguientes parámetros analíticos en la visita de selección, según lo determinado por el laboratorio central:
a. Recuento de plaquetas ¿150 000/mm3.
b. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ¿30 mililitros/minuto (ml/min), según el cálculo mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
c. ALT ¿8 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
d. Bilirrubina total <2 mg/dl, a menos que se sepa que el paciente padece síndrome de Gilbert o anemia hemolítica.
e. Índice internacional normalizado (INR) ¿1,4 a menos que se deba a tratamiento anticoagulante.
f. Resultado negativo para anticuerpos anti-mitocondria
4) En pacientes en tratamiento con ácido ursodesoxicólico (UDCA), la dosis de UDCA deberá haber permanecido estable durante al menos los 6 meses previos a la selección y se prevé que permanezca estable durante todo el ensayo. En pacientes que no estén en tratamiento con UDCA, no haber tomado UDCA durante al menos 6 meses antes de la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Historial actual o anterior de cualquiera de los siguientes:a. Cirrosis definida por cualquiera de las siguientes características:
i.Biopsia hepática que muestra fibrosis en estadio F4 según la clasificación de Ludwig (o equivalente).ii.Enfermedad hepática descompensada, como ascitis, encefalopatía hepática (EH) o hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas.iii.Rigidez hepática >14,4 kPa mediante la prueba de FibroScan b) Trasplante hepático. c) Colangiocarcinoma o hepatocarcinoma (HCC). Si se ha identificado una estenosis dominante, deberá excluirse adecuadamente el colangiocarcinoma según el criterio del investigador antes del día 1. d)Colangitis ascendente en los 30 días previos a la selección. 2)Presencia de drenaje percutáneo o endoprótesis biliar. 3) Otras causas de enfermedad hepática como colangitis esclerosante relacionada con IgG4, hepatitis autoinmune/síndrome de superposición de CEP, colangitis esclerosante secundaria, CEP del conducto pequeño (indicios histológicos de CEP con conductos biliares normales en la colangiografía) y otras afecciones víricas, metabólicas, debidas al consumo de alcohol y de origen autoinmune. Puede incluirse a pacientes con esteatosis hepática si no muestran indicios de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en biopsia hepática según el criterio del evaluador central.4)Presencia o antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades: a)Neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la selección, con las siguientes excepciones: i.Carcinoma localizado de cuello uterino tratado de forma adecuada.ii.Carcinoma basocelular o epidermoide u otro cáncer cutáneo no melanoma localizado tratado de forma adecuada.
Los pacientes que estén siendo evaluados para detectar una posible neoplasia maligna no son aptos.
b)Enfermedad cardiovascular inestable definida por cualquiera de los siguientes motivos:
i.Angina inestable, infarto de miocardio, cirugía de revascularización coronaria o angioplastia coronaria en los 6 meses previos a la selección.
ii.Accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los 6 meses previos a la selección.
iii.Cardiopatía valvular obstructiva o miocardiopatía hipertrófica sintomáticas.
iv.Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
v.Taquicardia ventricular no controlada o recurrente u otro tipo de arritmia que requiera un desfibrilador cardioversor implantable automático (DCIA). Se permite la fibrilación auricular estable y controlada.
c)Estado de hipercoagulabilidad y enfermedad tromboembólica venosa o arterial.
d)Resección intestinal o estado de absorción insuficiente que pueda limitar la absorción de GS-9674. Se permiten la colecistectomía y apendectomía previas.
5)Puntuación de Child-Pugh (CP) >6 durante la selección, a menos que se deba a una etiología alternativa como síndrome de Gilbert o anticoagulación terapéutica.
6)Puntuación de incide pronóstico Modelo para la enfermedad hepática en estadio final (Model for End-stage Liver Disease, MELD) >12 durante la selección, a menos que se deba a una etiología alternativa como anticoagulación terapéutica.
7)Infección por VIH (resultado positivo para Ac frente a VIH y al ácido ribonucleico de VIH [ARN del VIH]).
8)Infección por VHB (resultado positivo para HbsAg).
9)Infección por VHC (resultado positivo para Ac frente VHC y al ARN de VHC). Se consideran aptos los pacientes que se hayan curado de a infección por VHC ¿2 años antes de la visita de selección.
10)Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) en curso moderada a gravemente activa definida como una puntuación Mayo parcial >4 en la visita de selección y/o una puntuación del dominio de hemorragia rectal >1 en la visita de selección, a menos que el sangrado sea debido a una enfermedad perianal.
11)Consumo habitual de alcohol superior a 630 ml/semana en varones o 420 ml/semana en mujeres (30 ml de alcohol suponen una cerveza de 360 ml, 1 vaso de vino de 120 ml y una medida de 30 ml de alcohol de 20°).
12)Uso de antibióticos (p. ej., vancomicina, metronizadol, minociclina, etc.) para el tratamiento de la CEP durante los 60 días previos a la selección. Está permitida la profilaxis con antibióticos para la colangitis ascendente si se ha mantenido estable durante al menos los 6 meses previos a la selección.
13)Uso de algún medicamento concomitante prohibido según se describe en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la proporción de pacientes con progresión de la fibrosis hepática, definida por un aumento ¿1 estadio en la fibrosis según la clasificación de Ludwig en la semana 96.

VARIABLES SECUNDARIAS - Cambios con respecto al inicio del estudio en las concentraciones séricas de FA, GGT, ALT y ácidos biliares en la semana 96.
- Proporción de pacientes con una reducción relativa ¿25 % en la concentración sérica de FA con respecto al valor inicial (respuesta bioquímica) y sin empeoramiento de la fibrosis según la clasificación de Ludwig (respuesta histológica).
- Cambios con respecto al inicio del estudio en la fibrosis hepática, incluido el contenido de colágeno hepático, mejora de la fibrosis y progresión a cirrosis (según la clasificación de Ludwig) y marcadores no invasivos de fibrosis, como rigidez hepática mediante la puntuación de las pruebas FibroScan® y ELF¿, en la semana 96.
- Cambios con respecto al inicio en la CdV relacionada con la salud en el RCP-CEP específico de la enfermedad en la semana 96.

OBJETIVO PRINCIPAL valuar si GS-9674 reduce el riesgo de progresión de fibrosis entre pacientes no cirróticos con colangitis esclerosante primaria (CEP).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de GS-9674.
- Evaluar los cambios en las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina (FA), gamma-glutamil transferasa (GGT), alanina aminotransferasa (ALT) y ácidos biliares.
- Evaluar si GS-9674 aumenta la proporción de pacientes con una reducción relativa ¿25 % en la concentración sérica de FA con respecto al valor inicial (respuesta bioquímica) y sin empeoramiento de la fibrosis según la clasificación de Ludwig (respuesta histológica).
- Evaluar los cambios en la fibrosis hepática incluido el contenido en colágeno hepático, la mejora del estadio de la fibrosis, la progresión a cirrosis y los cambios en marcadores no invasivos de fibrosis como la rigidez hepática mediante las puntuaciones de las pruebas FibroScan® y ELF¿.
- Evaluar los cambios en la calidad de vida (CdV) relacionada con la salud en función del resultado notificado por el paciente de la CEP específico de la enfermedad (RCP-CEP).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Inicio/ Día 1 y Semana 96.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

JUSTIFICACION El objetivo de este ensayo es ver si un medicamento experimental llamado GS-9674 es seguro, si se tolera bien y si ralentiza el proceso de cicatrización en sujetos con colangitis esclerosante primaria (CEP).
Un medicamento experimental es un medicamento que actualmente se está probando. Éste no ha sido aprobado para su comercialización por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) o por cualquier autoridad reguladora de cualquier país del mundo.
La CEP es una enfermedad crónica que causa cicatrices en los conductos biliares. Cuando los conductos biliares están dañados se vuelven duros y estrechos y esto puede bloquear el flujo de bilis, pudiendo causar daño al hígado con el tiempo. A pesar de que la CEP puede cursar sin síntomas, sobre todo al principio de la enfermedad, entre los síntomas de la CEP se pueden incluir fatiga (sensación de cansancio) y picor. Los síntomas de la CEP están relacionados con la obstrucción del flujo biliar por las cicatrices de los conductos biliares y una acumulación de ácidos biliares. Los pacientes con CEP pueden desarrollar cirrosis (grave cicatrización del hígado) que puede conducir a insuficiencia hepática. La CEP es también un factor de riesgo importante para el cáncer de los conductos biliares (colangiocarcinoma).
Éste es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Aleatorizado significa que el tratamiento de estudio que usted toma será elegido al azar, como voltear una moneda para recibir uno de los dos tratamientos (GS-9674 o placebo).
Doble ciego significa que el sujeto y su médico del ensayo no sabrán qué fármaco del ensayo va a tomar el paciente. Controlado con placebo significa que los sujetos pueden estar tomando un comprimido sin medicina, pero que se parece a GS-9674.
Los sujetos del estudio tomarán el medicamento del estudio una vez al día durante un máximo de 96 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 400.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/08/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 29/08/2019. FECHA DICTAMEN 22/08/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA INICIO REAL 24/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 19/03/2020. FECHA REINICIO 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Lakeside Drive 94404 Foster City, CA. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences International Ltd. - Clinical trials mailbox. TELÉFONO +44 1223 897300. FAX +44 1223 897284. FINANCIADOR Gilead Sciences, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 10: Complejo Hospitalario de Pontevedra

CENTRO 11: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GS-9674. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Cilofexor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.