Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de un nuevo medicamento en investigación en pacientes con cirrosis compensada secundaria a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

Fecha: 2013-04. Area: Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002489-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de un nuevo medicamento en investigación en pacientes con cirrosis compensada secundaria a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Nutritión y trastornos metabólicos [C18].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase 2b, de determinación de dosis, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de GS-6624, un anticuerpo monoclonal contra la proteína tipo lisil oxidasa 2 (LOXL2 ), en pacientes con cirrosis compensada secundaria a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

INDICACIÓN PÚBLICA Cirrosis compensada secundaria a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cirrosis compensada secundaria a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Varones y mujeres de 18-65 años de edad.
2.Disposición y capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito.
3.Cirrosis hepática definida como un estadio de fibrosis de Ishak > = 5.
4.Biopsia hepática compatible con EHNA o cirrosis criptógenica. Si se ha practicado una biopsia hepática durante los 3 meses previos a la visita de selección, el tejido de esa biopsia puede utilizarse como biopsia de selección. Se obtendrán nuevos cortes del bloque de tejido existente y se enviarán al evaluador central. Si se considera que el paciente no es apto para el estudio, la biopsia hepática, en caso de que se practique según las especificaciones del protocolo y en los 3 meses anteriores a la visita de selección, podrá utilizarse con el fin de determinar la elegibilidad para el estudio GS-US-321-0105 (otro de los estudios de Gilead Sciences que forman parte del programa sobre la EHNA que también debe ser aprobado por el CEIC de los centros participantes); Nota: en el caso de pacientes con biopsias compatibles con cirrosis criptógena, debe haber al menos un indicio clínico sugestivo de EHNA subyacente. Puede ser diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia o hipertensión.
5.Debe determinarse si la muestra de biopsia hepática es adecuada para la valoración por el anatomopatólogo central.
6. Exclusión de otras causas de hepatopatía, como hepatitis viral y hepatopatía alcohólica.
7. Disposición y capacidad para cumplir todos los requisitos del estudio.
8. AST y ALT < = 10 veces el LSNlc (véanse los intervalos normales en el manual del laboratorio central).
9.Creatinina sérica < 2,0 mg/dl.
10. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada antes del comienzo del tratamiento del estudio. A efectos de este estudio, una mujer en edad fértil es aquella que no se ha sometido a una histerectomíani ovariectomía bilateral y que no tiene insuficiencia ovárica documentada médicamente. Se considerará en edad fértil a las mujeres de edad < = 50 años con amenorrea de cualquier duración.
11. Todas las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz cuando mantengan relaciones heterosexuales desde la visita de selección, durante todo el período del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. En el caso de mujeres que utilicen fármacos hormonales como uno de los métodos anticonceptivos, deberá haberse utilizado el mismo método hormonal durante al menos un mes antes de la administración de la medicación del estudio. Las mujeres que estén empleando métodos hormonales deberán utilizar un método de barrera como el otro método anticonceptivo.
12. Las mujeres lactantes deberán comprometerse a interrumpir la lactancia materna antes del inicio del tratamiento del estudio.
13. Los varones, en caso de no estar vasectomizados, deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo con espermicida) cuando mantengan relaciones heterosexuales desde la visita de selección, durante todo el período del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Embarazo o lactancia.
2. Antecedentes de descompensación hepática, tales como ascitis, encefalopatía hepática, o hemorragia por varices.
3. Puntuación CPT >7.
4. Puntuación MELD >12.
5. IMC < 18 kg/m2.
6. Cirugía de adelgazamiento en los 5 años precedentes.
7. ARN del VHC positivo.
8.HBsAg positivo.
9.Consumo de alcohol mayor de 630 g/semana en los varones y 420 g/semana en las mujeres (25 ml es la cantidad de alcohol contenida en 300 ml de cerveza, 125 ml de vino o 25 ml de cualquier bebida alcohólica de 40 grados).
10.Análisis toxicológico en orina positivo para anfetaminas, cocaína u opiáceos (por ejemplo, heroína o morfina) en el momento de selección. Podrán participar en el estudio los pacientes en tratamiento de mantenimiento estable conmetadona o buprenorfina durante al menos 6 meses antes de la selección. Los pacientes con un análisis toxicológico en orina positivo para medicamentos de venta con receta a base de opiáceos podrán participar en caso de que la prescripción y el diagnóstico sean revisados y aprobados por el investigador.
11.Cardiopatía clínicamente importante.
12.Antecedentes de cáncer, aparte de un cáncer de piel distinto del melanoma, en los 5 años previos a la selección.
13.Intervención de cirugía mayor en los 30 días previos a la selección o presencia de una herida abierta.
14.Hipersensibilidad conocida al producto en investigación o a cualquiera de los excipientes de la formulación.
15.Antecedentes de diátesis hemorrágica en los 6 meses previos a la selección.
16.Indisponibilidad para la evaluación de seguimiento o preocupación por el cumplimiento de los procedimientos del protocolo por parte del paciente.
17.Participación en un estudio de investigación de un fármaco o un producto sanitario en los 30 días previos a la selección.
18.Antecedentes de trasplante anterior de órgano sólido.
19.Acceso venoso difícil o necesidad de cateterización permanente o semipermanente de una vena central, como la porta.
20. Cualquier otra situación que, en opinión del investigador, haga que el paciente corra un riesgo elevado en caso de participar en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal será:
La diferencia del cambio medio con respecto al momento basal del GPVH en la semana 96 entre simtuzumab y placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio de valoración de la eficacia clínico:
- El criterio de valoración de la eficacia clínico es la supervivencia sin acontecimientos (SSA). Los pacientes serán objeto de seguimiento durante 240 semanas como máximo. La SSA se evaluará por tiempo hasta el primer acontecimiento relacionado con el hígado o la muerte (lo que antes ocurra).

Son acontecimientos relacionados con el hígado:
?Trasplante hepático
?Cualificación para trasplante hepático:
?MELD ? 15
?Acontecimientos indicadores de descompensación hepática
?Hemorragia de varices esofágicas
?Ascitis
?Encefalopatía hepática
?Aumento ? 2 puntos de la puntuación CPT
?Diagnóstico reciente de varices en un paciente que no las presentaba.

Los criterios de valoración exploratorios son:
Criterios de valoración de la presión venosa portal:
1.Variación media con respecto al momento basal del GPVH en la semana 48.
2.Proporción de pacientes con una disminución de al menos el 10% en el GPVH con respecto al momento basal en las semanas 48 y 96.
3.Proporción de pacientes con una disminución de al menos el 20% en el GPVH con respecto al momento basal en las semanas 48 y 96.
4.Proporción de pacientes con un GPVH ? 12 mm Hg que han alcanzado una disminución de al menos el 20% en el GPVH o una disminución hasta <12 mm Hg en las semanas 48 y 96.
5.Proporción de pacientes con un GPVH basal <10 mm Hg que han progresado a un GPVH ?10 mm Hg en las semanas 48 y 96.
Criterios de valoración histológicos:
6.Variación media con respecto al momento basal del CMC en la biopsia hepática en las semanas 48, 96 y 240.
7.Variación con respecto al momento basal del estadio de fibrosis de Ishak modificado en la biopsia hepática en las semanas 48, 96 y 240.
8.Variación con respecto al momento basal del estadio de fibrosis de Brunt/Kleiner {7937} en la biopsia hepática en las semanas 48 y 240.
9.Variación con respecto al momento basal del NAS {7937} en la biopsia hepática en las semanas 48, 96 y 240.
10.Variación media con respecto al momento basal de la ?-SMA en la biopsia hepática en las semanas 48, 96 y 240.

Criterios de valoración de marcadores indirectos:
11.Variación con respecto al momento basal de la puntuación MELD a intervalos de 4 semanas.
12.Variación media con respecto al momento basal de la concentración de LOXL2 en suero en las semanas 4, 8, 12, a continuación cada 12 semanas hasta la semana 96 y a continuación cada 24 semanas hasta la semana 240.
13.Variación con respecto al momento basal de la prueba ELF y de las pruebas FibroSURE/FibroTest en las semanas 4, 8, 12 y a continuación cada 12 semanas hasta la semana 240.

Otros criterios de valoración:
14.Incidencia de carcinoma hepatocelular (CHC).
15.Variación con respecto al momento basal de ALT, AST, bilirrubina, GGT y fosfatasa alcalina en las semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de ese momento.
16.Variación media con respecto al momento basal del índice HOMA-IR en las semanas 48, 96, 144, 192 y 240.
17.Tasa de acontecimientos adversos cardiacos.

En los subestudios, que son subconjuntos de aproximadamente 50 pacientes cada uno, se evaluarán los siguientes criterios de valoración de la eficacia:
1.Variación con respecto al momento basal de la rigidez hepática determinada mediante ERM en las semanas 48, 96, 144, 192 y 240.
2.Variación con respecto al momento basal de la rigidez hepática determinada mediante ecografía de impedancia en las semanas 48, 96, 144, 192 y 240.

Los criterios de valoración de la seguridad comprenden el grado de exposición, los acontecimientos adversos, las evaluaciones analíticas y la inmunogenicidad.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar si simtuzumab (antes denominado GS 6624) puede reducir la presión venosa portal y la incidencia de acontecimientos clínicos en pacientes con cirrosis por EHNA.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar si simtuzumab puede corregir la fibrosis y provocar la regresión de la cirrosis en pacientes con cirrosis por EHNA.
Evaluar la seguridad de simtuzumab en pacientes con cirrosis compensada por EHNA.
Evaluar la inmunogenicidad de simtuzumab en esta población.
Evaluar si las concentraciones basales de LOXL2 son predictivas de la respuesta al tratamiento (grupos de tratamiento activo) y/o pronósticas de progresión de la enfermedad (grupo placebo).
Comparar distintos instrumentos de evaluación de la eficacia en esta población.
Determinar si medidas no invasivas de la fibrosis pueden predecir la regresión de la fibrosis y la corrección de la cirrosis en esta población.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 96.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El criterio de valoración de eficacia clínico es la SSA. Los pacientes serán objeto de seguimiento durante 240 semanas máximo.
Criterios de valoración exploratorios: Criterio de valoración de presión venosa portal evaluado en la s96 y/o 48. Criterios de valoración histológicos evaluados en la s48, 96 y 240.
Criterios de valoración de marcadores indirectos:
11.Variación con respecto al momento basal de la puntuación MELD a intervalos de 4 semanas.
12.Variación media con respecto al momento basal de concentración de LOXL2 en suero en s4, 8, 12, a continuación cada 12 semanas hasta la s96 y a continuación cada 24 semanas hasta la s240.
13.Variación con respecto al momento basal de la prueba ELF y de las pruebas FibroSURE/FibroTest en s4, 8, 12 y a continuación cada 12 semanas hasta la s240.

JUSTIFICACION GS-6624 es un fármaco experimental diseñado para ayudar a que se invierta el proceso de cicatrización, y la finalidad de este estudio es determinar si GS-6624 puede invertir la formación de cicatrices en el hígado y curar la cirrosis.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 225.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 17/04/2013. FECHA DICTAMEN 01/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/02/2013. FECHA INICIO REAL 26/02/2014. FECHA FIN ESPAÑA 29/05/2015. FECHA FIN GLOBAL 03/01/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/02/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 28/10/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gilead Sciences Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Lakeside Drive CA 94404 Foster City. PERSONA DE CONTACTO Gilead Sciences Inc - Medical Monitor. TELÉFONO +1 650 574 3000. FINANCIADOR Gilead Sciences Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hepatologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Departamento de Endocrinología y Nutrición.

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓN DONOSTIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓN DONOSTIA. LOCALIDAD CENTRO DONOSTIA-SAN SEBASTIÁN. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Finalizado.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Consulta de Digestivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GS-6624. DETALLE 96 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS GS-6624. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.