Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación comprimidos de AG-120 o AG-221 con azacitidina inyectada, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada , que tienen mutaciones en las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 o2 ( IDH1 o IDH2) y que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003951-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación comprimidos de AG-120 o AG-221 con azacitidina inyectada, en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada , que tienen mutaciones en las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 o2 ( IDH1 o IDH2) y que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE IB/II, ABIERTO Y ALEATORIZADO, DE DOS FÁRMACOS DIRIGIDOS CONTRA LA ISOCITRATO DESHIDROGENASA (IDH) MUTADA COMBINADOS CON AZACITIDINA: AG 120 ORAL MÁS AZACITIDINA SUBCUTÁNEA Y AG 221 ORAL MÁS AZACITIDINA SUBCUTÁNEA, EN SUJETOS CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA RECIÉN DIAGNOSTICADA PORTADORES DE UNA MUTACIÓN IDH1 O IDH2 RESPECTIVAMENTE, QUE NO SEAN CANDIDATOS A RECIBIR QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN INTENSIVA.

INDICACIÓN PÚBLICA tratamientpo sujetos con LMA recién diagnosticada que tienen mutaciones en enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 o 2 y que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada con mutaciones en las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 ( IDH1) o isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).
2.Comprender y firmar voluntariamente el DCI antes de realizar las evaluaciones y procedimientos relacionados con el estudio.
3.Estar dispuesto y tener capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo.
4.Presentar una LMA no tratada primaria (es decir, de novo) o secundaria (progresión de un SMD o una neoplasia mieloproliferativa [NMP], o debida a un tratamiento previo) conforme a la clasificación de la OMS de la LMA (apéndice B) con al menos un 20% de blastos leucémicos en la médula ósea:
a. Tener una mutación del gen IDH1 o IDH2 (R132, R140 o R172)
-El estado de mutación del gen IDH se evaluará en un laboratorio local; cuando los centros carezcan de capacidades para realizar análisis locales, se designará a un laboratorio de referencia. .
b.No ser candidato a recibir quimioterapia de inducción según lo determinado por el investigador.
5.Estado funcional de 0, 1 ó 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (apéndice D).
6.Tener una función orgánica adecuada, definida como:
-Aspartato aminotransferasa /transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa sérica (ALT/SGPT) < = 3 veces el LSN, a menos que se atribuya a una afectación orgánica de la leucemia.
-Bilirrubina total sérica < 1,5 veces el LSN. Son aceptables valores más altos si se atribuyen a eritropoyesis ineficaz, 3 veces por encima del límite superior de normalidad para el síndrome de Gilbert (por ejemplo, mutación del gen UGT1A1) o a una afectación orgánica de la leucemia.
-Creatinina sérica < 2 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ? 30 ml/min calculado a partir de la fórmula de filtración glomerular (FG) de Cockroft Gault: (140 ? edad) ? (peso en kg) ? (0,85 en las mujeres)/72 x creatinina sérica
7.Aceptar someterse a aspirados o biopsias seriadas de médula ósea.
8.Podrán participar mujeres en edad fértil (MEF)*, siempre que cumplan las siguientes condiciones:
-Comprometerse a no mantener relaciones sexuales o a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos muy eficaces (p. ej., combinados [con estrógeno y progesterona) o con solo progesterona para la inhibición de la ovulación, anticonceptivos hormonales orales, inyectables, transdérmicos o implantables, ligadura de trompas bilateral, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, o esterilización de la pareja masculina) durante la selección, a lo largo de todo el estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; y
-Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (subunidad ? de la gonadotropina coriónica humana [ß hCG]; sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en suero en el período de selección; y
-Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (?hCG; sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en suero en las 72 horas previas al comienzo del tratamiento del estudio en el período de tratamiento (la prueba de embarazo en suero que se efectúe durante la selección servirá como prueba previa al inicio del tratamiento del estudio en el período de tratamiento siempre que se haya llevado dentro del margen de 72 horas).
9.Los varones (con pareja femenina en edad fértil que debe comprometerse a cumplir las condiciones establecidas en el criterio 8) deberán abstenerse** de mantener relaciones sexuales o aceptar el uso de métodos anticonceptivos muy eficaces durante la selección, a lo largo de todo el estudio) y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (6 meses después de la última dosis de azacitidina en Canadá).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presentar una leucemia promeliocítica aguda presunta o confirmada por la morfología, el inmunofenotipo, el análisis molecular o el cariotipo (Apéndice B).2. Presentar una LMA secundaria a una leucemia mielógena crónica (LMC, Apéndice C).
3. Haber recibido un fármaco dirigido contra la IDH1 o la IDH2 mutada.4. Haber recibido con anterioridad un tratamiento antineoplásico sistémico, TCMH o radioterapia para la LMA. Se permite la administración de hidroxiurea antes de empezar el tratamiento del estudio para controlar la leucocitosis en pacientes con cifras de leucocitos > 30 x 109/l (sin embargo, no debe administrarse en las 72 horas previas y posteriores a la administración de azacitidina). En los sujetos con LMA secundaria (es decir, SMD o NMP), el tratamiento recibido para el cáncer previo no es excluyente; se recogerá toda la información relativa al tratamiento en el CRD.5. Haber recibido con anterioridad tratamiento con azacitidina o decitabina para un SMD. 6. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) presunta o confirmada. Durante la selección se hará un análisis del líquido cefalorraquídeo únicamente si se sospecha afectación del SNC por leucemia.7. Complicaciones graves y potencialmente mortales de la leucemia, como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.8. Cardiopatía activa significativa en los 6 meses anteriores al comienzo del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice E); síndrome coronario agudo (SCA); y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40% por ecocardiograma (Eco) o ventriculografía isotópica (MUGA) obtenidos en los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.9. Antecedentes de neoplasia maligna distinta de SMD, NMP o LMA, a menos que el paciente se haya mantenido sin enfermedad durante al menos un año antes del comienzo del tratamiento del estudio. Sin embargo, podrán participar los pacientes con los siguientes antecedentes o enfermedades concomitantes:-Carcinoma basocelular o espinocelular de piel.-Carcinoma cervicouterino in situ.?Carcinoma in situ de mama.-Identificación histológica fortuita de un cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios, metástasis]).10. Seropositividad o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).11. Disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras enfermedades que limiten la ingestión o la absorción en el tubo digestivo de los fármacos administrados por vía oral.12. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial [PA] sistólica > 180 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg).13.Los pacientes en tratamiento con sustratos sensibles del CYP que tienen un índice terapéutico estrecho quedarán excluidos del estudio salvo que se les pueda cambiar la medicación al menos 5 semividas antes del comienzo del tratamiento del estudio: fenitoína (CYP2C9), S mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2) (Apéndice K).14. Los pacientes en tratamiento con rosuvastatina, un sustrato sensible del transportador proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), quedarán excluidos del estudio salvo que se les pueda cambiar la medicación al menos 5 semividas antes del comienzo del tratamiento del estudio (Apéndice L).15. Infección micótica, bacteriana, o viral sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección que no mejoran a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos, antivirales o cualquier otro tratamiento).16. Hipersensibilidad presunta o confirmada a cualquier componente del tratamiento del estudio.17. Tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (Apéndice M) salvo que se les pueda cambiar la medicación al menos 5 semividas antes del comienzo del tratamiento del estudio. (En el caso de que no haya un medicamento equivalente, se hará una vigilancia estrecha del intervalo QTc conforme lo definido en el apartado 8.1).18. Intervalo QTc (con corrección según la fórmula de Fridericia [QTcF]) > = 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT, o episodios arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado) en el período de selección.19. Mujeres embarazadas o lactantes.20. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida al sujeto participar en el estudio.21. Toda situación, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el sujeto en caso de participar en el estudio.22. Presencia de cualquier situación que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Fase Ib
1.Dosis recomendada para la fase II Revisión, por parte del ERD, de los datos sobre toxicidad limitante de la dosis (TLD), seguridad y, posiblemente, FC/farmacodinamiaFD, biomarcadores y eficacia preliminar.
2.Seguridad y tolerabilidad Tipo, frecuencia, gravedad e intensidad de los AA y su relación con el tratamiento del estudio.
Fase II
3.Tasa de respuesta global Tasa de ALM + RC + RCi + RCp + RP conforme a los criterios de respuesta modificados del IWG para la LMA (Apéndice F).

VARIABLES SECUNDARIAS FASE Ib
1. Tasa de respuesta global-Tasa de ALM + RC + RCi + RCp + RP conforme a los criterios de respuesta modificados del IWG para la LMA (Apéndice F).
2. Farmacodinámica Evaluar la farmacodinamiaFD del AG 120 oral + azacitidina s.c. y del AG 221 oral + azacitidina s.c. cuando se administran en combinación en esta población.
FASE II
3. Supervivencia sin acontecimientos- Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la recidiva morfológica documentada, la progresión conforme a los criterios de respuesta modificados del IWG para la LMA (Apéndice F) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
4. Seguridad y tolerabilidad- Tipo, frecuencia, gravedad e intensidad de los AA y su relación con el tratamiento del estudio.
5.Tasa de remisión completa-Tasa de RC conforme a los criterios de respuesta modificados del IWG para la LMA (Apéndice F).
6. Tasa de mejoría hematológica-Tasa de MH N + MH P + MH E conforme a los criterios de MH del IWG para el SMD (Apéndice G).
7. Duración de la respuesta-Tiempo transcurrido desde la primera ALM/RC/RCi/RCp/RP documentada hasta la recidiva morfológica documentada, la progresión conforme a los criterios de respuesta modificados del IWG para la LMA (Apéndice F) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
8. Supervivencia global -Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
9. Supervivencia a un año-Probabilidad de seguir con vida un año después de la aleatorización
10. Parámetros de FC-Concentración plasmática y parámetros farmacocinéticos de AG 120 o AG 221.
11. Resultados de CVRS-- Cuestionario sobre calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ C30) (Apéndice N) e instrumento EQ 5D 5L del Grupo EuroQoL (Apéndice O) 12. Utilización de recursos sanitarios (Exploratorio)-Información sobre toda la utilización de recursos (p. ej., hospitalización)
13. Días de vida sin hospitalización (Exploratorio) Determinación de los días sin hospitalización
14. Farmacodinámica (Exploratorio)- Evaluación de la concentración de 2 HG y ? KG en plasma y médula ósea. Evaluar la metilación en SP y/o la transcripción en MO.
15. Pruebas relacionadas ( Exploratory)
Evaluación de los marcadores moleculares, celulares y metabólicos que puedan ser predictivos de la actividad antitumoral o la resistencia.
Evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM) para determinar la frecuencia de variantes alélicas (FVA) del IDH1 y el IDH2 en células sanguíneas y de médula ósea.
Evaluación de las variaciones de la diferenciación celular y las variaciones de los perfiles de metilación de histonas y ADN en las células leucémicas con mutación IDH1 o IDH2, y en las células leucémicas sin mutación del IDH, inducidas por el AG 120 oral y el AG 221 oral cuando se administran junto con azacitidina s.c.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ib:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos combinados de AG 120 oral más azacitidina subcutánea (s.c.) y de AG 221 oral más azacitidina s.c. en sujetos con LMA recién diagnosticada portadores de una mutación IDH1 o IDH2, respectivamente, que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.
Establecer la dosis recomendada para la fase II (DRF2) del AG-120 oral y el AG-221 oral cuando se administran junto con azacitidina s.c.
Fase II:
Evaluar la eficacia de los tratamientos combinados de AG 120 oral más azacitidina s.c. y de AG 221 oral más azacitidina s.c., en comparación con la azacitidina s.c. en monoterapia, en sujetos con LMA recién diagnosticada portadores de una mutación IDH1 o IDH2, respectivamente, que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.

OBJETIVO SECUNDARIO FaseIb: Evaluar la eficacia preliminar de los tratamientos combinados de AG 120 oral más azacitidina s.c. y de AG 221 oral más azacitidina s.c. en sujetos con LMA recién diagnosticada portadores de una mutación IDH1 o IDH2, respectivamente, que no sean candidatos a recibir quimioterapia de inducción intensiva.
Fase II:
Evaluar la seguridad del AG 120 oral y el AG 221 oral cuando se administran junto con azacitidina s.c.
Determinar la farmacocinética (FC) del AG 120 oral y el AG 221 cuando se administran en combinación con azacitidina s.c.
Evaluar el efecto del AG 120 oral y el AG 221 oral cuando se administran junto con azacitidina s.c., en comparación con la azacitidina s.c. en monoterapia, sobre los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN FASE Ib
1. Dosis recomendada para la fase II-Aproximadamente 8 meses
2. Seguridad y tolerabilidad-Aproximadamente 13 meses
Fase II
3. Tasa de respuesta global -Aproximadamente 30 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN FASE Ib: todos Los objetivos secundarios y exploración - aproximadamente 13 meses
FASE II: todos los objetivos secundarios y exploración - aproximadamente 30 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 174.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/07/2016. FECHA DICTAMEN 09/06/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/08/2016. FECHA INICIO REAL 07/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +34 91 4229000. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 2: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 4. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Hemoterapia.

CENTRO 8: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCANTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA 11. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza 25mg/ml powder for suspension for injection. CÓDIGO L01BC07. DETALLE Treatment duration for azacitidine is estimated to be 12 to 15 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: AG-120

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AG-120. CÓDIGO AG-120. DETALLE Treatment duration for AG-120 is estimated to be 18 to 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AG-120. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: AG-221 mesylate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AG-221. CÓDIGO AG-221. DETALLE Treatment duration for AG-221 is estimated to be 18 to 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS AG-221 mesylate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.