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Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con diseño secuencial por grupos y controlado con placebo de 52 semanas seguido de un período abierto con un solo grupo de 104 semanas de participantes con hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis (HPAS) para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento oral con selexipag.

Fecha: 2019-08. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004887-74.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad del selexipag en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con diseño secuencial por grupos y controlado con placebo de 52 semanas seguido de un período abierto con un solo grupo de 104 semanas de participantes con hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis (HPAS) para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento oral con selexipag.

INDICACIÓN PÚBLICA Presión elevada en los vasos pulmonares debido a la sarcoidosis (es decir, hipertensión pulmonar asociada a la sarcoidosis[HPAS]).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis (HPAS).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1-Firmar un FCI indicando que comprenden el objetivo del estudio y los procedimientos necesarios para este, y están dispuestos a participar en el estudio.
2-Ser varón o mujer.
3-Tener entre 18 (o la mayoría de edad en la jurisdicción en la que tenga lugar el estudio) y 75 años, ambos inclusive, en la fase de selección.
4-Tener un diagnóstico confirmado de sarcoidosis según los criterios de la ATS21,38.
5-Sufrir HP precapilar asociada a sarcoidosis, confirmada mediante CCD (en reposo) en los 90 días anteriores a la aleatorización:
a.Tener una RVP ¿240 dyn*s/cm5 (¿3,0 unidades Wood)
b.Tener una presión arterial pulmonar media (PAPm) ¿25 mmHg
c.Tener una presión en cuña de la arteria pulmonar (PCAP) ¿15 mmHg o, si no está disponible o no es fiable, una presión diastólica final del ventrículo izquierdo (PDFVI) ¿15 mmHg.
Nota: Se permite un CCD histórico teniendo en cuenta las restricciones previstas en el apartado 8.2.1.1. Si no existen resultados históricos, debe realizarse un CCD durante el período de selección, pero solo si se cumple el resto de los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.
6-Tener HP de gravedad conforme a la CF II-IV de la OMS modificada en la fase de selección y aleatorización; los participantes con CF IV de la OMS deben hallarse en situación estable y ser capaces de realizar una PM6M.
7-No haber recibido tratamiento o haber recibido un tratamiento estable para la HP (es decir, riociguat, iFDE-5, ARE) durante al menos 90 días antes de la aleatorización y contar con resultados del CCD aptos para la inscripción (es decir, sin introducción de tratamientos nuevos ni cambio de dosis).
8-Haber recibido una pauta de tratamiento estable para la sarcoidosis, es decir, sin un tratamiento antiinflamatorio nuevo específico para la sarcoidosis durante al menos 90 días, dosis estables durante al menos 30 días antes de la aleatorización y resultados del CCD aptos para la inscripción.
9-Registrar una DM6M de entre 50 y 450 m, tanto en la fase de selección como en el momento de la aleatorización.
10-Tener una capacidad vital forzada (CVF) >50 % y un VEM1 >30 % de lo previsto en la fase de selección.
NOTA: No deben administrarse agonistas beta de acción corta (p. ej., salbutamol) ni agonistas beta de acción prolongada entre las 6 y las 24 horas anteriores a la prueba de espirometría, respectivamente.
11-Tener un VEM1/CVF ¿60 %, o si el VEM1/CVF <60 %, entonces el VEM1 debe ser ¿65 % de lo previsto en la fase de selección.
NOTA: No deben administrarse agonistas beta de acción corta (p. ej., salbutamol) ni agonistas beta de acción prolongada entre las 6 y las 24 horas anteriores a la prueba de espirometría, respectivamente.
12-Para pacientes inscritos únicamente en el subestudio con TCAR: sospecha clínica o radiológica de fibrosis pulmonar.
13-Para pacientes inscritos o que se prevea inscribir en un programa de rehabilitación cardiopulmonar basado en un programa de ejercicios, se aplicará uno de los siguientes criterios:
¿ Encontrarse en la fase de mantenimiento del programa en el momento de la aleatorización, sin planes de interrumpir el programa hasta la semana 26, o
¿ Tener previsto iniciar el programa de rehabilitación cardiopulmonar basado en un programa de ejercicios después de la semana 26.
14-En caso de ser mujer (según se define en el apéndice 5)
a. No ser fértil
b. Ser fértil pero:
o Dar negativo en una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad
(¿-gonadotropina coriónica humana [¿-hCG]) en la fase de selección y en una prueba de embarazo en orina en la fase de aleatorización.
o Acceder a someterse a pruebas mensuales de embarazo en orina durante el estudio y hasta por lo menos 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.
o Utilizar un método anticonceptivo aceptable y acceder a seguir utilizándolo mientras reciba el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de recibir la última dosis de este. Se ofrecen ejemplos de métodos anticonceptivos aceptables en el apéndice 5.
15. Una mujer que utilice anticonceptivos orales debe llevar usando este método como mínimo 1 mes antes de la aleatorización.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sufrir HP debida a insuficiencia ventricular izquierda (PCAP >15 mmHg).
2. Sufrir HP debida a compresión de las arterias pulmonares o de las venas pulmonares.
3. Tener antecedentes de insuficiencia ventricular izquierda (IVI) determinada por el investigador, incluidas miocardiopatías, sarcoidosis cardíaca, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40 %.
4. Sufrir cardiopatía coronaria (CC) grave o angina inestable determinadas por el investigador.
5. Haber sufrido un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
6. Sufrir insuficiencia cardíaca descompensada no supervisada estrechamente.
7. Sufrir arritmias determinadas como graves por el investigador.
8. Llevar un desfibrilador cardioversor implantable (DCI) para prevención secundaria.
9. Haber experimentado acontecimientos cerebrovasculares (p. ej., accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) en los 90 días anteriores a la fase de selección o durante dicha fase.
10. Padecer defectos valvulares congénitos o adquiridos con trastornos de la función miocárdica de trascendencia clínica no relacionados con la HP.
11. Mostrar signos evidentes de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP).
12. Sufrir un enfisema importante determinado por el investigador.
13. Sufrir una insuficiencia hepática grave conocida y documentada (grado C de la escala Child-Pugh).
14. Sufrir una insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica >2,5 mg/dl) conforme a los resultados del laboratorio central a partir de una muestra de sangre tomada en la fase de selección.
15. Haber recibido un tratamiento con prostaciclina, análogos de la prostaciclina o agonistas del receptor IP (es decir, selexipag) durante los 90 días anteriores a la fase de aleatorización o antes del CCD con resultados aptos para la inscripción, salvo los administrados en pruebas de vasodilatación durante el CCD.
16. Estar incluido en una lista para recibir un trasplante de pulmón o tener prevista esta inclusión hasta la visita 5/semana 26.
17. Sufrir enfermedad tiroidea descontrolada conocida o presunta según el criterio del investigador.
18. Recibir tratamiento con inductores moderados del CYP2C8, como rifampicina, o inhibidores potentes del CYP2C8, como gemfibrozil, en los 14 días anteriores a la aleatorización.
19. Recibir un cambio en la dosis de diuréticos o antagonistas calcio o iniciar un tratamiento con alguno de ellos en la semana anterior al CCD con resultados aptos para la inscripción.
20. Tener una PAS <90 mmHg en la fase de selección o de aleatorización.
21. Sufrir alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a selexipag o a sus excipientes (véase el folleto del investigador20).
22. Tener previsto recibir o estar recibiendo otro tratamiento en investigación en los 90 días anteriores a la aleatorización.
23. Haber recibido un tratamiento en investigación o haber usado un producto sanitario invasivo en investigación en los 90 días anteriores a la aleatorización.
24. Sufrir cualquier enfermedad para la cual, en opinión del investigador, la participación no redundaría en el interés del participante (por ejemplo, si afectara a su bienestar) o podría evitar, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
25. Sufrir cualquier afectación aguda o crónica que pudiera influir en la capacidad para cumplir los requisitos del estudio, como la realización del CCD, una PM6M fiable y reproducible (p. ej., usar ayudas para caminar [bastón, andador, etc.]) o las pruebas de la función pulmonar.
26. Ser empleados del investigador o del centro del estudio, con participación directa en el estudio propuesto o en otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador.
27. Solo para pacientes inscritos en el subestudio con TCAR: sufrir cualquier enfermedad para la cual, en opinión del investigador, la participación no redundaría en el interés del participante (por ejemplo, si afectara a su bienestar).
28. Solo para pacientes inscritos en el subestudio con RM: sufrir fibrilación auricular, extrasístoles auriculares o ventriculares múltiples, o cualquier enfermedad que pudiera dificultar la interpretación de la RM o para la cual, en opinión del investigador, la participación no redundaría en el interés del participante (por ejemplo, si afectara a su bienestar).

VARIABLES PRINCIPALES PVR en concentración máxima en la Semana 20 expresada como porcentaje del valor de referencia.

VARIABLES SECUNDARIAS - TTCW (definido según la definición de la CHMPb) hasta la semana 52 definida como al menos una de las siguientes circunstancias:
o Muerte por cualquier causa
o Hipertensión pulmonar no planificada (HP) relacionada con la hospitalización
o Aumento de la clase funcional de la OMS (FC)
o Deterioro de al menos un 15% desde el punto de partida en la capacidad de ejercicio, medida por la distancia caminada de 6 minutos (6MWD);
o Signos o síntomas de insuficiencia cardíaca derecha (RHF) definidos como un evento adverso reportado (AE) con uno de los siguientes términos preferidos: "hipertensión pulmonar", "insuficiencia ventricular derecha", "disfunción ventricular derecha" e "insuficiencia ventricular derecha aguda".
- Tendencia longitudinal de 6MWD hasta la semana 52.
- Proporción de participantes con desaturación de oxígeno después de una prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) hasta la Semana 52 (identificada por la disminución de la saturación de oxígeno[SpO2] en al menos un 5% de las 6MWT anteriores).
- Proporción de participantes con mejoría, empeoramiento y sin cambios desde el punto de partida en el FC de la OMS hasta la Semana 52.
- Proporción de participantes con muerte por todas las causas u hospitalización relacionada con la hipertensión pulmonar hasta la semana 52.
- Tasa de muerte por todas las causas u hospitalización relacionada con la hipertensión pulmonar hasta la semana 52.
- Cambio desde el momento basal a la semana 52 en las puntuaciones de SF-12.
- Cambio desde el momento basal a la semana52 en las puntuaciones de KSQ.
- Cambio desde el momento basal a la semana39 en las puntuaciones PAH-SYMPACT.
- Cambio desde el momento basal a la semana 52 en las puntuaciones del PGA-S.
- Cambio desde el momento basal a la semana 52 en las puntuaciones del CGI-S.
- Cambio desde el momento basal a la semana 52 en las puntuaciones del CGI-C.
- Intervencion en la aparicion de EAs
- Intervencion en la aparicion de EAs asociados a prostaciclinas.
- Acontecimientos adversos graves (AAG) hasta el final del estudio (EOS).
- EA que conducen a la interrupción prematura del tratamiento del estudio.
- Tratamiento para la aparicion de EAs de especial interés (p. ej., hipotensión, anemia, hipertiroidismo).
- Cambio en los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) y el peso corporal desde desde el momento basal y durante todos los puntos de evaluacion del estudio
- Tratamiento para la aparicion de anormalidades marcadas por laboratorio.
- Cambio desde el valor inicial de la tasa de oxígeno suplementario.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de selexipag en comparación con el placebo en la resistencia vascular pulmonar (RVP) en participantes con hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis (HPAS) en la semana 20.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el efecto del selexipag versus placebo en el tiempo hasta el empeoramiento clínico (THEC). Evaluar el efecto del selexipag versus placebo en la capacidad para hacer ejercicio. Evaluar el efecto del selexipag versus placebo en la FC de la OMS. Evaluar el efecto del selexipag versus placebo en la muerte o en las hospitalizaciones relacionadas con HP. Evaluar el efecto del selexipag versus placebo en los resultados comunicados por el paciente (PRO) evaluados a través del cuestionario de salud SF-12, el cuestionario de sarcoidosis de King (KSQ), el cuestionario de síntomas e impacto de la HAP (PAH-SYMPACT) y la evaluación global de gravedad del paciente (PGA-S).Evaluación global de la gravedad del paciente (PGA-S). Evaluar el efecto del selexipag vs placebo en los resultados comunicados por el médico (CRO) evaluados mediante la escala de impresión clínica global de gravedad (CGI-S) y la escala de impresión clínica global de cambio (CGI-C). Evaluar la seguridad gral del selexipag.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 2 a 5 horas después de la dosis en la semana 20.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Todos los puntos de tiempo recogidos por protocolo hasta la semana 52 y final de estudio serán analizados.
Evento adverso, Evento adverso serio, muerte y hospitalización se evaluarán en las visitas programadas.

JUSTIFICACION La hipertensión pulmonar (HP) es un trastorno fisiopatológico que puede involucrar múltiples afecciones clínicas y puede complicar multiples enfermedades cardiovasculares y respiratorias. La sarcoidosis es un trastorno multisistémico que se caracteriza por granulomas no caseificantes que están presentes en múltiples tejidos, particularmente en el sistema pulmonar y linfático. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave no tratada conlleva un mal pronóstico y se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales y sarcoidosis. Si bien no existe un tratamiento aprobado para SAPH, los tratamientos específicos de HP se usan frecuentemente. Selexipag es un agonista no prostanoide selectivo, disponible oralmente y de larga acción del receptor de prostaciclina (receptor de prostaciclina [IP]) para el tratamiento de pacientes con HAP. La justificación de este estudio se basa en la necesidad médica insatisfecha de nuevas opciones terapéuticas para pacientes con SAPH y está respaldada por la eficacia y seguridad establecidas de Selexipag en la indicación de PAH, el patomecanismo compartido entre SAPH y PAH, y los datos disponibles sobre el eficacia y seguridad de las terapias específicas de HP en SAPH. Este estudio consiste en un periodo de selección, 2 períodos de intervención y un período de seguimiento de seguridad. La duración de la participación individual será de aproximadamente 3 años. Las evaluaciones de eficacia incluyen: cateterismo cardíaco derecho, evaluación de la capacidad de ejercicio, la disnea, pruebas de la función pulmonar, etc. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán a lo largo del estudio e incluirán la revisión de medicación concomitante y eventos adversos (EA), pruebas de laboratorio clínico, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), signos vitales, examen físico y pruebas de embarazo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/08/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 19/08/2019. FECHA DICTAMEN 30/07/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/10/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Actelion Pharmaceuticals Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Gewerbestrasse 16 4123 Allschwil. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Disclosure Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Actelion Pharmaceuticals Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 19/08/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 19/08/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 19/08/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Uptravi. NOMBRE CIENTÍFICO Selexipag. CÓDIGO ACT-293987 / JNJ-67896049. DETALLE 52 weeks (double-blind), and up to 2 years in the open-label (for those who complete treatment in the double-blind period). PRINCIPIOS ACTIVOS SELEXIPAG. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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