Estudio para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco PF 03446962 (anticuerpo monoclonal con características antiangiogénicas) en combinación con el mejor tratamiento paliativo frente al mejor tratamiento paliativo sólo, en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular recurrente.

Fecha: 2014-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001426-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco PF 03446962 (anticuerpo monoclonal con características antiangiogénicas) en combinación con el mejor tratamiento paliativo frente al mejor tratamiento paliativo sólo, en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular recurrente.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmaconética del anticuerpo monoclonal anti ALK1 PF 03446962 en combinación con el mejor tratamiento paliativo frente al mejor tratamiento paliativo sólo, en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer hepático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma hepátocelular avanzado (CHC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico de CHC localmente avanzado o metastásico, obtenido mediante histología/citología (en una biopsia anterior del tumor) o mediante imagen (las modalidades de imagen aceptables incluyen TC helicoidal trifásica con contraste, RMN dinámica trifásica con contraste y ecografía con contraste). Todos los pacientes deberán facilitar una muestra tumoral de archivo (si se obtuvo en el momento del primer diagnóstico y está todavía disponible).
2. CHC no susceptible al tratamiento local.
3. Progresión documentada con o después del tratamiento con sorafenib. Los pacientes que interrumpiesen la administración de sorafenib debido a la intolerancia podrán ser elegidos siempre que presentasen progresión de la enfermedad y no hubiesen recibido tratamiento antineoplásico desde la última dosis de sorafenib. El investigador debe confirmar el fracaso de sorafenib al revisar la documentación pertinente de las imágenes. El investigador debe guardar la documentación de las imágenes del fracaso de sorafenib en el centro para una posible revisión central independiente retrospectiva. Antes de la aleatorización, todos los pacientes deben facilitar un bloque tumoral de novo obtenido después de la progresión de la enfermedad con sorafenib (biopsia de novo previa a la aleatorización). La imposibilidad de obtener esta biopsia supondrá que no se puede elegir al paciente para el estudio.
4. Enfermedad medible o no medible conforme a RECIST v. 1.1.
5. Enfermedad de clase A en Child Pugh (ver el Anexo 1). La puntuación de la encefalopatía hepática debe ser 1; la puntuación de la ascitis debe ser ?2.
6. Al menos 2 semanas desde la finalización de la radioterapia previa, o de una intervención quirúrgica (4 semanas en el caso de cirugía mayor).
7. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben haber remitido hasta la intensidad basal o al grado ?1 de CTCAE excepto la alopecia u otro AA que en opinión del investigador no constituya un riesgo de seguridad para los pacientes.
8. Edad ?18 años (o ?20 años en pacientes japoneses).
9. Estado de actividad (EA) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) debe ser de 0 o 1.
10. La función de la médula ósea debe ser adecuada (incluido un recuento absoluto de neutrófilos ?1500/mm3; plaquetas ?75 000/mm3; hemoglobina ?9 g/dl).
11. Función renal adecuada (incluida creatinina sérica ?1,5 x LSN o aclaramiento de la creatinina ?60 ml/min conforme a la normativa del centro).
12. INR <1,7 o prolongación del tiempo de protrombina (TP) <4 segundos* por encima del LSN.
13. Función hepática adecuada (incluida ASAT/ALAT ?5,0 x LSN; bilirrubina sérica total ?2 mg/dl*; y albúmina sérica ?2,8 g/d**) (Ver Anexo 1 protocolo: Puntuación de Child Pugh ?1* o ?2**).
14. Se permiten el trasplante hepático previo y los inmunodepresores en pacientes trasplantados.
15. Los hombres potencialmente fértiles y las mujeres con capacidad de gestación deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento asignado. Un sujeto es potencialmente fértil/tiene capacidad de gestación si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.
16. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado en persona que indique que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
17. Pacientes que deseen y que sean capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y demás procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento sistémico previo para el CHC avanzado que no sea sorafenib de primera línea (en monoterapia o combinado).
2. Tratamiento local previo (como por ejemplo embolización de la arteria hepática, quimioembolización transarterial [TACE], perfusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) en el plazo de 2 semanas de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Presencia de invasión del CHC en la vena portal principal (se acepta la invasión hasta la 1.ª o 2.ª rama de la vena portal).
4. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han finalizado el tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de comenzar la medicación del estudio, han suspendido el tratamiento con corticoesteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están radiográfica y neurológicamente estables.
5. Trastornos hemorrágicos clínicamente significativos, incluidas hemorragia gastrointestinal, evidenciada por hematemesis, hemoptisis significativa o melena en los últimos 3 meses; o varices esofágicas de alto riesgo sin tratar en pacientes con hipertensión portal conocida.
6. Historia de síndrome de Osler Weber Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria.
7. Infección bacteriana, fúngica o vírica activa y clínicamente significativa conocida (que no sea por hepatitis B [VHB], hepatitis C [VHC]), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
8. Cualquiera de las siguientes patologías en la actualidad o en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, síndrome de QT prolongado congénito, taquicardia ventricular en entorchado, arritmias ventriculares clínicamente significativas (incluidas taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), bloqueo de la rama derecha del haz de His y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, derivación aortocoronaria/periférica, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC de clase III o IV de la NY Heart Association), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática, así como bradicardia, definida como <50 lpm. Las arritmias cardiacas en curso de grado ?2 de CTCAE, la fibrilación auricular de cualquier grado o el intervalo QTc >480 ms (a menos que no se considere clínicamente significativo) en la selección son motivos de exclusión.
9. Mujeres embarazadas; mujeres en periodo de lactancia; hombres potencialmente fértiles y mujeres con capacidad de gestación que no quieran o no puedan utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz según la descripción de este protocolo durante todo el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto en investigación.
10. Participación en otros estudios con medicamentos en fase de investigación (fases 1 4) en el mes anterior al comienzo de este estudio y/o durante la participación en el estudio.
11. Otra patología médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica (incluye la ideación o la conducta suicida reciente [en el último año] o activa) o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en fase de investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para entrar en este estudio.
12. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo y sus familiares, miembros del personal del centro que sean supervisados por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
13. Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 3 años (excepto en el caso de los cánceres localizados resecados con intención de curar sin indicios de recaída durante los últimos 12 meses).

VARIABLES PRINCIPALES -Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS -Tiempo hasta la progresión (TTP), supervivencia libre de progresión (PFS), tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (DCR)a las 16 semanas (según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST 1.1]).
-Acontecimientos adversos caracterizados por tipo, frecuencia, intensidad (clasificada conforme a NCI CTCAE v.4.0), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
-Anomalías de laboratorio caracterizadas por tipo, frecuencia, intensidad (clasificada conforme a NCI CTCAE v.4.0) y momento de aparición.
-Características moleculares del tumor, que incluye entre otras las firmas transcriptómicas (ARN) de eficacia. Las alteraciones genéticas estudiadas podrán incluir entre otros el TGF ?. Se podrán analizar asimismo las mutaciones somáticas del ADN y la expresión de proteínas relacionadas con la sensibilidad y la resistencia.
-Niveles de proteínas circulantes, entre otras la angiogénesis y la biología del CHC.
-Concentración sérica máxima (Cmáx) y concentraciones séricas mínimas (Cmín) observadas.
-Anticuerpos humanos antihumanos (HAHA).
-Evaluación funcional del tratamiento antineoplásico: cuestionario hepatobiliar (FACT Hep).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si la supervivencia global de PF 03446962 más el mejor tratamiento paliativo es superior a la supervivencia global del mejor tratamiento paliativo en pacientes con CHC avanzado tras el fracaso de sorafenib.

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar las determinaciones del control tumoral entre los grupos de tratamiento.
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de PF 03446962 administrado en combinación con el mejor tratamiento paliativo.
-Evaluar la posible influencia en la eficacia de PF 03446962 de las alteraciones genéticas, los transcritos y los perfiles proteómicos relacionados con la señalización de ALK-1 y la biología del CHC en las muestras tumorales (biopsia previa a la aleatorización en todos los pacientes) y de sangre de los pacientes.
-Evaluar los biomarcadores asociados a los mecanismos de resistencia tumoral y/o de progresión del tumor en pacientes con CHC tratados con PF 03446962 que han experimentado respuesta objetiva o EE durante al menos 16 semanas desde la aleatorización y que después han presentado progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento del estudio (solo en el grupo A).
Por favor, remítanse a protocolo para el resto de objetivos secundarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Período: desde la primera randomización hasta aproximadamente 30 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde primera aleatorización hasta aprox. 18 meses:
- TTP, ORR, DR, DCR a 12 semanas
-Cambio desde la basal en cuestionario hepatobiliar de eval. funcional de la terapia oncológica (FACT Hep)

Desde primera aleatorización hasta aprox. 18 meses:
- PFS
- Cmax
- Cmin de PF-03446962
-Relación a basal de las proteínas circulantes. Las proteínas serían: TGFB1, VEGF-A, VEGF-C, PIGF, Endoglin, BMP-9, VEGFR1, VEGFR2, VEGFr3, Ang-2, VEGF-D, CD54, CD106, CCL2.
- Relación respecto a basal de transcripción de ARNm en tumor
Basal: concentración sérica de proteína circulante
Acontecimientos adversos: Desde la selección a Fin tratamiento/retirada
Para SAEs, desde el momento de firma consentimiento informado a 28 días naturales tras la última administración deol producto en investigación.

JUSTIFICACION Se invita a los sujetos a participar en este estudio de investigación porque sufren un tipo de cáncer hepático conocido como carcinoma hepatocelular. Si bien es posible que estén disponibles otros productos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular, el tumor de los sujetos no ha respondido a la terapia con Nexavar® (sorafenib). Los tumores necesitan vasos sanguíneos nuevos que les permitan crecer y extenderse (metastatizarse). Una proteína específica (receptor) denominada ALK-1 (cinasa similar al receptor de activina tipo 1) participa en la formación de nuevos vasos sanguíneos.La proteina ALK-1 se encuentra a menudo en una cantidad anormal (sobreexpresada) en los vasos sanguíneos tumorales en comparación con los vasos sanguíneos normales. La sobreexpresión de la proteína ALK-1 se ha observado en un amplio rango de tumores humanos incluido el cáncer hepático. PF-03446962, que es el fármaco en investigación, es un anticuerpo que inhibe la actividad de la ALK-1 y que bloquea la capacidad de los vasos sanguíneos para multiplicarse y dividirse. Esto se ha demostrado en estudios de laboratorio. Al inhibir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos en el tejido tumoral, PF-03446962 podría detener el crecimiento y la expansión del tumor.El propósito de este estudio es obtener información acerca de los efectos sobre el cáncer hepático del PF-03446962, administrado con los mejores cuidados paliativos (MCP) en comparación con los MCP por sí solos. Los MCP no incluyen ningún tratamiento contra el cáncer. Todos los participantes en este estudio recibirán los MCP. Dos de cada tres sujetos que participen en este estudio recibirán los MCP combinados con PF-03446962. Esto se decidirá de manera aleatoria (como lanzar una moneda al aire). Los médicos no saben de antemano a qué tratamiento se asignará a los sujetos. En este estudio se inscribirán un total aproximado de 180 participantes. El estudio se está llevando a cabo en unos 45 centros de investigación distintos de 8 países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 180.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/04/2014. FECHA DICTAMEN 13/03/2014. FECHA INICIO PREVISTA 31/07/2014. FECHA FIN ESPAÑA 26/07/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 26/06/2016. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA El Promotor ha decidido no seguir el desarrollo clínico del medicamento en investigación como monoterapia para el tratamiento de segunda línea del carcinoma hepatocelular. El Promotor tomó esta decisión únicamente por motivos comerciales y no por seguridad. En España no se ha seleccionado / reclutado ningún paciente en el momento de esta finalización anticipada.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR MS 8260-2119, Eastern Point Road 06340 Groton, CT. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc - ClinicalTrials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 8007181021. FINANCIADOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO UNIDAD DE HEPATOLOGIA 7ª PLANTA.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO EDIFICIO DE MATERNIDAD PLANTA 6 SERVICIO DE ONCOLOGIA MEDICA.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo, Seccion de Hepatologia.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO PF-03446962. DETALLE In Arm A, PF-03446962 treatment will continue until disease progression (DP), patient refusal or unacceptable toxicity, whichever occurs first.
Patients with DP experiencing clinical benefit will be eligible for continued treatment with PF-03446962. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Applicable. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.