Estudio en fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de relugolix administrado con y sin estradiol y acetato de noretisterona en dosis bajas en mujeres con dolor asociado a endometriosis.

Fecha: 2017-10. Area: Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001588-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de Relugolix en mujeres con dolor asociado a endometriosis.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de relugolix administrado con y sin estradiol y acetato de noretisterona en dosis bajas en mujeres con dolor asociado a endometriosis.

INDICACIÓN PÚBLICA Endometriosis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Endometriosis.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Haber firmado y fechado voluntariamente el formulario de
consentimiento informado antes de comenzar cualquier procedimiento
de la selección o específico del estudio;
2. Ser una mujer premenopáusica entre 18 y 50 años de edad
(inclusive) en el día de la firma del formulario de consentimiento
informado;
3. Según lo declarado por la paciente, haber tenido 3 ciclos menstruales
regulares consecutivos (es decir, entre 21 y 35 días de duración)
inmediatamente antes del ciclo en curso durante la visita de selección;
4. Haber aceptado utilizar únicamente los analgésicos especificados en
el estudio a lo largo de este y no tener conocimiento de tener
intolerancia a ellos;
5. Tener un diagnóstico de endometriosis con visualización quirúrgica
de esta mediante laparoscopia o laparotomía realizada durante los 10
años anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;
6. Durante la visita de selección, la paciente deberá haber descrito
dolor moderado, intenso o muy intenso durante la menstruación más
reciente y el DPNM en el mes anterior;
7. Durante el periodo de preinclusión (días del P1 al P35), haber
introducido puntuaciones en el Diario-e al menos de 24 días;
8. Durante el periodo de preinclusión (días del P1 al P35), haber tenido
una puntuación de dismenorrea en la NRS >= 4,0 al menos en 2 días Y
a. Puntuación media de DPNM en la NRS >= 2,5, O BIEN
b. Puntuación media de DPNM en la NRS >= 1,25 Y puntuación de
DPNM en la NRS >= 5,0 en >= 4 días;
9. Haber menstruado durante al menos 3 días durante el periodo de
preinclusión (días del P1 al P35);
10. No tener prevista ninguna intervención ginecológica ni otras
intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la endometriosis (lo
que incluye ablación, rasurado o resección) durante el estudio, incluso
durante el periodo de seguimiento, y que la paciente no desee dicho
tratamiento durante este periodo;
11. Dar negativo en una prueba de embarazo en orina en la visita de
selección y en la visita inicial del día 1;
12. Aceptar el uso de anticonceptivos durante el estudio y durante los
30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
Específicamente, aceptar el uso de anticoncepción no hormonal según lo
descrito en la Sección 4.7 de manera sistemática durante la fase de
selección y los periodos de preinclusión y de tratamiento aleatorizado y,
o bien anticoncepción no hormonal o anticonceptivos orales tras el
retorno de la menstruación después de interrumpir el tratamiento. Sin
embargo, no será necesario que la paciente utilice la anticoncepción no
hormonal especificada si:
a. Tiene una o más parejas sexuales que se hayan sometido a
vasectomía al menos 6 meses antes de la fase de selección;
b. Se ha sometido a una oclusión tubárica bilateral (incluidos los
métodos de ligadura y bloqueo como Essure¿) al menos 6 meses antes
de la visita de selección (las pacientes con Essure deben haber recibido
confirmación previa de la oclusión tubárica mediante
histerosalpingografía y no tener indicios de "síndrome post-Essure" en
opinión del investigador);
c. No tiene actividad sexual con hombres; las relaciones sexuales
periódicas con hombres requieren el uso de anticoncepción no hormonal
según lo indicado anteriormente; o
d. Practica la abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de
vida preferido. La abstinencia periódica no es aceptable;
13. Se le ha realizado una biopsia endometrial adecuada (aspiración)
durante la visita de selección cuyos resultados indican ausencia de
trastorno endometrial de importancia clínica (hiperplasia, pólipo o
cáncer endometrial);
Nota 1: Serán aptas las pacientes a las que se les detecten en la biopsia
pólipos que no se puedan apreciar mediante ecografía o que sean <2,0
cm;
Nota 2: Las biopsias endometriales que se hayan repetido durante el
periodo de preinclusión y que reúnan los criterios serán aceptables;
14. Si tiene >= 39 años en el momento de la visita inicial del día 1,
tiene una mamografía normal (categorías de 1 a 2 del Sistema de
informes y registro de datos de estudios por imágenes de la mama o
equivalentes; véase el Apéndice 1) durante el periodo de preinclusión o
durante de los 6 meses previos al periodo de preinclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Antec de dolor pélv crónico no causado por endometriosis 2.4 o más interv laparoscópicas, quirúrgicas u otros proc. invasivos para endom. 3.Durante preinclu,notif que indican que el DPNM va"mucho mejor"en la
PGIC del DPNM. 4.Ecograf transvaginal dur selec o preincl que revele trast dist de endometriosis que pueda ser respons de o contribuir al dolor pélvico crónico de la pacient,o trastorno ginecológico de import
clínica determ por el invest que requiera eval o tratam ulterior durante el estud.5.Dolor crónico o afección que cause dolor recurrente ajeno a endometriosis que esté siendo tratado con opiáceos o requiera analgé
durante>7 días al mes.6.Interven quirúrgica gineco o proced quirúrgico para tratam de endometriosis dur 3 meses prev a visita de selec.7.Antec de ausencia de resp previa del DPNM o dismenorrea a los agonistas de
horm liberadora de gonadotropinas(GnRH),antagonistas de GnRH o acetato de medroxiprogesterona de liberación prolong notif por la pacient o evaluados por el méd en la doc. de la hist clínica.8.Hemorragia
vaginal sin explic fuera de periodo menstrual regular de la pacient.9.Tener un peso que supere el límite de peso del escáner DXA.10.Puntuación Z en dens mineral ósea<-2,0 en la columna,en la cadera total o en cuello femoral en la preincl.11.Trastor gastrointestinal que afecte a absorcion o motilidad gastrointest.12.Haber utilizado o que se prevea el uso de medic prohibi.13.Pacients que reciban inhibi
selectivos de recaptación de serotonina,inhibi de recaptación de serotonina y noradrenalina o antidepresivos tricíclicos que se hayan comenzado a tomar hace poco o cuya dosis se haya modif recient.Se podrán incluir pacients que lleven al menos 3 meses tomando dosis estables y que se prevea que vayan a mantener dosis estables dte el estudio (inclu preincl).14.Antec o presentar osteoporosis u otra enferm ósea metabólica, hiperparatiroidismo,hiperprolactinemia,adenoma hipofisario conocido,hipertiroidismo,anorexia nerviosa, fractura traumática baja(en bipedestación)o atraumática(se admiten fracturas en dedos d los pies y manos,cráneo,rostro y tobillo).Se admitirán pacients cuyo hiperparatiroidismo,hipertiroidismo o hiperprolactinemia se haya tratado satisfact.15.Antec de uso de bisfosfonatos,calcitonina,calcitriol,ipriflavona,teriparatida,denosumab o cualquier medic distinta de los preparados de calcio y de vitamina D para la pérdida de dens mineral ósea.16.Padecer enferm autoinmune
stémica.17.Contraindic al tratam con estradiol o acetato de noretisterona dosis bajas.18.Ictericia o hepatopatía activ en curso conocida por cualq causa,incluid esteatosis hepática no alcohólica,hepatitis A(IgM contra el VHA),hepatitis B(HBsAg)o hepatitis C(positivo para Ac contra VHC,confirm seg ARN del VHC).19.En la prueba de Papanicolau más recient docum,presentar alguno de los sig trastornos: neoplasia cervicouterina de gran malignidad,cél glandulares atípicas,cél endocervicales atípicas o cél escamosas atíp que favorezcan una gran malignidad.Las pacientes con cél escamosas atíp de signif indeterm y
neoplasia cervicouterina de baja malignidad podrán partic en el estud si la prueba del VPH de riesgo alto da negativo o si la prueba de ADN para VPH 16 y 18 es neg.20.Presentar cualq de las sig anomalías en los análisis clín durante la selec o preincl:ALT o AST>2,0 veces LSN o bilirrubina total>1,5 veces LSN(o >2,0 veces LSN si es secund con resp al síndr de Gilbert o presenta patrón compatible con síndr de Gilbert).Índic de filtración glomerular estim<60 ml/min/m2 segun mét Modifi Dieta en Enfermedad Renal.Hipocalcemia,hipercalcemia,hipofosfatemia,hiperfosfatemia o enfermedad cardiovasc d import clínica.22.Haber participado en un estudio con prod. o disposit experimentales durante el mes anter a la
selec.23.Antecs de afecciones de import clínica.24.Estar embarazada,en lact,tener previsto quedarse embarazada o tener intención de donar óvulos durant el estudio o los 2 meses sig a la última dosis del fármaco del estudio.25.Contraindica o anteced d sensib a cualq de los tratam del estudio o a sus comp,incluyendo analgésicos especif en el protocolo;antec de alergias farmacológ u otras,en opinión del inv o del mon clínico, contraindic para la particip en el estudio.26.Antec previos o en curso(durant el año anterior a visita de selec)de trastornos por toxicomanía o alcohol según Man diagnóst y estad de los trastor
mentales 5(es preciso preguntar a todas las pacientes por su consum de drogas y alcohol).27.Haber particip en un estud clínico previo que haya incluido relugolix.28.Ser familiar cercano,empleado del centro del estudio o tener relación de dependencia con un empleado del centro que participe en la realización del estudio.29.No ser adecuada para parti en el estudio debido a afecciones que puedan interf con la interpretación de resul del estudio o que impidan a la pac cumplir los req del estudio inclu los de anticoncepción,según crit del inv,subinv o mon. clín.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Proporción de pacientes con respuesta en el periodo de evaluación del
dolor de la semana 24/fin del tratamiento, según sus puntuaciones en la
NRS de dismenorrea registradas en un Diario-e cada día, en el grupo de
40 mg de relugolix administrado junto con tratamiento suplementario
hormonal en dosis baja durante 24 semanas frente a placebo;
2.Proporción de pacientes con respuesta en el periodo de evaluación del
dolor de la semana 24/fin del tratamiento, según sus puntuaciones en la
NRS de DPNM registradas en un Diario-e cada día, en el grupo de 40 mg
de relugolix administrado junto con tratamiento suplementario hormonal
en dosis baja durante 24 semanas frente a placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS Se evaluarán los criterios de valoración secundarios comparando el
grupo A con el grupo C:
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en la
puntuación media de dismenorrea de la NRS;
¿ La proporción de pacientes que estén mejor o mucho mejor en la
PGIC de dismenorrea en la semana 24/FDT;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en la
puntuación media de DPNM de la NRS;
¿ La proporción de pacientes que estén mejor o mucho mejor en la
PGIC de DPNM en la semana 24/FDT;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en las
puntuaciones medias de dispareunia de la NRS.
¿ La proporción de pacientes que estén mejor o mucho mejor en la
PGIC de dispareunia en la semana 24/FDT;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en la
media del deterioro funcional de dispareunia en la escala sB&B;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en las
puntuaciones de intensidad de la PGA para el dolor;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en el
deterioro funcional en la PGA para la funcionalidad;
¿ Cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en cada
uno de los dominios ajenos al dolor del EHP-30 (Control e impotencia,
Apoyo social, Bienestar emocional y Autoimagen);
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en la
media del deterioro funcional de dismenorrea en la escala sB&B;
¿ El cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en la
media del deterioro funcional de DPNM en la escala sB&B.
Se evaluarán los criterios de valoración secundarios siguientes
comparando el grupo B con el grupo C:
¿ Proporción de pacientes con respuesta en el periodo de evaluación del
dolor de la semana 24/FDT, según sus puntuaciones en la NRS de
dismenorrea registradas en un Diario-e cada día;
¿ Proporción de pacientes con respuesta en el periodo de evaluación del
dolor de la semana 24/FDT, según sus puntuaciones en la NRS de DPNM
registradas en un Diario-e cada día.
¿ Cambio producido desde el inicio hasta la semana 24/FDT en las
puntuaciones del dominio de Dolor del EHP-30.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Determinar el beneficio de 40 mg de relugolix una vez al día
administrado junto con dosis bajas de estradiol y de acetato de
noretisterona durante 24 semanas en comparación con placebo en la
dismenorrea;
2.Determinar el beneficio de 40 mg de relugolix una vez al día
administrado junto con dosis bajas de estradiol y de acetato de
noretisterona durante 24 semanas en comparación con placebo en el
DPNM.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar el beneficio de 40 mg de relugolix una vez al día
administrado junto con dosis bajas de estradiol y de acetato de
noretisterona durante 24 semanas en comparación con placebo sobre lo
siguiente:
o Funcionalidad, medida a través del dominio de Dolor del EHP-30;
o Dismenorrea, medida a través de la NRS;
o PGIC para la dismenorrea;
o DPNM, medido a través de la NRS;
o PGIC para el DPNM;
o Dispareunia, medida a través de la NRS;
o PGIC para la dispareunia;
o Efectos funcionales relacionados con la dispareunia (sB&B);
o PGA para dolor;
o PGA para funcionalidad;
o Calidad de vida asociada a la endometriosis (dominios de Control e
impotencia, Apoyo social, Bienestar emocional y Autoimagen del EHP-
30);
o Efectos funcionales relacionados con la dismenorrea (sB&B);
o Efectos funcionales relacionados con el DPNM (sB&B).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN semana 24.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 06/10/2017. FECHA DICTAMEN 28/09/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2017. FECHA INICIO REAL 20/12/2017. FECHA FIN ESPAÑA 23/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 20/09/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Myovant Sciences GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Aeschenvorstadt 4 CH-4010 Basel. PERSONA DE CONTACTO Myovant Sciences GmbH - Leonid Katz, M.D.Medical Monitor. TELÉFONO +1 (650) 238-1837. FAX . FINANCIADOR Myovant Sciences GmbH. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: Clinica IVI Zaragoza

CENTRO 2: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U.R. DE MÁLAGA

CENTRO 3: Centro Medico Instituto Palacios Salud de la Mujer

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 7: HOSPITAL D'IGUALADA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUS

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ESTRADIOL HEMIHYDRATE , NORETHISTERONE ACETATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Activelle. NOMBRE CIENTÍFICO Activelle® (1 mg estradiol / 0.5 mg norethindrone). DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS ESTRADIOL HEMIHYDRATE , NORETHISTERONE ACETATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Relugolix

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Relugolix. CÓDIGO TAK-385, RVT-601. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Relugolix. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.