Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad del inhibidor oral de BTK PRN1008 en el pénfigo moderado a grave.

Fecha: 2019-02. Area: Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002261-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de PRN1008.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad del inhibidor oral de BTK PRN1008 en el pénfigo moderado a grave.

INDICACIÓN PÚBLICA Penfigo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pénfigo Vulgar o Pénfigo foliáceo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes varones o mujeres, con una edad comprendida entre los 18 y los 80 años, con PV o PF moderado a grave recién diagnosticado o recidivante, con una presentación clínica e histopatología congruentes con PV o PF.
2.Títulos de autoanticuerpos anti-dsg1 o 3 circulantes positivos.
3.Puntuación PDAI de al menos 9 puntos para pacientes recidivantes (diagnosticados >6 meses antes de la selección) o al menos 15 puntos para los pacientes recién diagnosticados (diagnosticados ¿6 meses antes de la selección).
4.Índice de masa corporal (IMC) >17,5.
5.Función hematológica, hepática y renal adecuadas (recuento absoluto de neutrófilos)
¿1,5 × 109/l, hemoglobina (Hgb) >9 g/dl, recuento de plaquetas ¿100 × 109/l, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ¿1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), albúmina ¿3 g/dl, creatinina ¿1,5 × LSN.
6.Las pacientes del sexo femenino que estén en edad fértil deben acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales que inhiban la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, pareja vasectomizada o preservativos). A menos que sean quirúrgicamente estériles, se debe confirmar la menopausia en las mujeres posmenopáusicas mediante la prueba de la hormona estimulante de folículos (FSH).
7.Ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito y aceptar el calendario de evaluaciones.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Sospecha de pénfigo paraneoplásico y otros tipos de pénfigo que no sean pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo.
2.Uso previo de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).
3.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4.Hallazgos en los electrocardiogramas (ECG) de QT corregido para frecuencia cardíaca (QTc) >450 mseg (varones) o >470 mseg (mujeres), fibrilación auricular mal controlada (es decir, pacientes sintomáticos o una tasa ventricular superior a 100 latidos/min en el ECG) u otras anomalías clínicamente significativas.
5.Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier tipo, excepto cánceres de piel no melanoma extirpados quirúrgicamente o cáncer de cuello uterino in situ en los 5 años anteriores al día 1.
6.Uso de modificadores de la respuesta inmunológica como medicación concomitante y con los siguientes periodos de lavado: A) interrupción al menos 2 semanas antes de la selección: micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, dapsona, inmunoglobulina intravenosa (Ig i.v.), Kinaret (anakinra), Enbrel (etanercept) o cualquier otro inmunosupresor que no se mencione en este criterio de exclusión; B) 12 semanas antes de la selección: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab), Simponi (golimumab), Orencia (abatercept), Actemra (tocilizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (secukinumab), plasmaféresis; C) 6 meses antes de la selección (o menos si hay reconstitución de linfocitos B documentada para los fármacos anti-CD20): fármacos anti-CD20 como rituximab, ofatumumab y otros biológicos de acción prolongada.
7.Uso de fármacos inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol y el esomeprazol en un plazo de
3 días (es aceptable cambiar al paciente a bloqueadores de receptores de H2 antes del día 1).
8.Uso concomitante de inductores o inhibidores del CYP3A pontentes a moderados conocidos en los 3 días o 5 semividas (lo que sea más largo) posteriores al día 1 (apéndice 8).
9.Uso de fármacos sustrato sensibles al CYP3A con un índice terapéutico estrecho en los 3 días o 5 semividas (lo que sea más largo) posteriores al día 1 y durante el resto del ensayo, incluidos, sin carácter exclusivo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimús, tacrolimús o terfenadina.
10.Han recibido el fármaco en fase de investigación (o están usando actualmente un dispositivo en fase de investigación) en los 30 días anteriores al día 1, o al menos 5 veces el tiempo respectivo de la vida media de eliminación (lo que sea más largo).
11.Antecedentes de abuso de fármacos en los últimos 12 meses.
12.Alcoholismo o consumo excesivo de alcohol, definido como el consumo habitual de más de unas 3 bebidas estándar al día.
13.Náuseas y vómitos refractarios, mala absorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada de PRN1008/placebo.
14.Donación de una unidad o más de sangre o hemoderivados en las 4 semanas anteriores al día 1.

15.Antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
16.Resultado positivo en la prueba de detección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (anticuerpos de superficie y núcleo no relacionados con la vacunación, antígeno de superficie) o hepatitis C (anticuerpo anti-VHC confirmado con ARN de hepatitis C).
17.Resultado positivo en el ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) (p. ej., prueba QuantiFERON®-TB Gold o T-spot TB®) en la selección. A menos que sean ciertas las tres condiciones siguientes:
a.La radiografía de tórax no muestra evidencias que sugieran tuberculosis (TB) activa
b.No hay signos y síntomas clínicos de TB pulmonar y/o extrapulmonar
c.Recepción documentada de un ciclo de tratamiento preventivo contra la TB de al menos 6 meses
18.Antecedentes de infecciones graves que requieren tratamiento intravenoso con potencial de recidiva.
19.Haber recibido una vacuna viva en los 28 días anteriores al día 1 o tener previsto recibirla durante el ensayo.
20.Cualquier otra enfermedad, afección o antecedente médicos clínicamente significativos que, según la opinión del investigador, interferiría en la seguridad del paciente, las evaluaciones del ensayo y/o los procedimientos del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración principal de la eficacia:La proporción de pacientes que están en RC desde la semana ¿29 hasta la semana 37 con una dosis de CE de ¿5
mg/día
Criterios de valoración de la seguridad
¿Naturaleza, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos, incluidos los acontecimientos adversos graves, los acontecimientos adversos que obligan a la interrupción y los posibles efectos adversos relacionados con los corticoesteroides
¿Cambio desde el inicio en las constantes vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (incluidos el hemograma completo y la bioquímica sanguínea).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clave de la eficacia
¿Dosis acumulada de CE durante las primeras 36 semanas (hasta la semana 37)
¿Tiempo hasta el inicio del acontecimiento de RC utilizado para definir el éxito de los pacientes que alcanzan el criterio de valoración principal.
¿Proporción de pacientes con RC desde la semana ¿29 hasta la semana 37 con una dosis de CE de
¿10 mg/día
Otros criterios de valoración secundarios
¿Puntuación GTI en la semana 37
¿Cambio en la puntuación del EuroQOL-5 de 5 niveles y 5 dimensiones (EQ-5D-5L) desde el inicio hasta la semana 37
¿Cambio en la puntuación del EQ-5D-5L desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25 y 61
¿Cambio en la puntuación de la calidad de vida de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria (ABQOL) desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
¿Cambio en la puntuación PDAI desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
¿Cambio en la puntuación de la calidad de vida durante el tratamiento de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria (TABQOL) desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
¿Proporción de pacientes con RC durante ¿8 semanas sin CE en la semana 61 según
la asignación original a PRN1008/placebo y en general
¿Proporción de pacientes con RC en la semana 37 que mantienen la RC de forma continua hasta la semana 61
¿Proporción de pacientes sin RC en la semana 37 que consiguen la RC en la semana 61
¿Proporción de pacientes que consiguen una RC de cualquier duración en cualquier momento hasta la semana 37
¿Duración de la RC.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivos de eficacia
¿Evaluar la eficacia de PRN1008 para lograr una RC duradera con dosis nulas o bajas de corticoesteroides (CE) orales y en el curso temporal de las puntuaciones cuantitativas de actividad de la enfermedad.
¿Evaluar la capacidad de PRN1008 de disminuir la exposición a los CE y los efectos adversos de los CE.
¿Evaluar el tiempo hasta alcanzar los criterios de valoración clínicos especificados.
¿Evaluar la durabilidad de la RC a más largo plazo.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos de FC/FD
¿Evaluar la farmacocinética (FC) poblacional de PRN1008
¿Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de PRN1008 en los títulos de autoanticuerpos antidesmogleína (anti-dsg) (anti-dsg1 y anti-dsg3)
Objetivos exploratorios
¿Examinar los efectos de PRN1008, en su caso, de las covariables iniciales en la FC y/o FD, así como la relación entre la FC, la FD y la eficacia
¿Examinar el efecto de PRN1008 en el coste de las hospitalizaciones, las visitas médicas ambulatorias, los acontecimientos adversos, el uso de medicamentos concomitantes y otros resultados pertinentes de economía sanitaria
¿Examinar la relación temporal del cambio desde el inicio en la puntuación de la actividad total del Índice del área de enfermedad del pénfigo (PDAI) y las medidas de calidad de vida y de economía sanitaria.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterios de valoración de eficacia: En cada visita entre la semana 29 y la 37
Criterios de valoración de seguridad: En cada visita.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En cada visita.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/02/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 08/02/2019. FECHA DICTAMEN 07/02/2019. FECHA INICIO PREVISTA 12/12/2018. FECHA INICIO REAL 08/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Principia Biopharma. DOMICILIO PROMOTOR 220 East Grand Ave CA 94080 South San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Principia Biopharma, Inc. - Chief Medical Officer. TELÉFONO + 1 650 416 7700. FAX + 1 650 443-3001. FINANCIADOR Principia Biopharma. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/02/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PRN1008. CÓDIGO PRN1008. DETALLE 61 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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