Estudio multicéntrico, no aleatorizado y abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de ibrutinib seguido por consolidación de ibrutinib en combinación con ofatumumab, en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) o Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) sin tratamiento previo.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004937-26.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de ibrutinib y ofatumumab en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfona linfocítico de células pequeñas sin tratamiento previo.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, no aleatorizado y abierto, para evaluar la eficacia y seguridad de ibrutinib seguido por consolidación de ibrutinib en combinación con ofatumumab, en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) o Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) sin tratamiento previo.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia Linfocítica Crónica o Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) o Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) sin tratamiento previo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Pacientes físicamente aptos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP), ambos sin tratamiento previo.
1. Pacientes adultos con LLC o LLCP, definidos siguiendo los criterios del IWCLL (Hallek, 2008), sin tratamiento previo.
2. Los pacientes deben entender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.
3. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, y deben ser capaces de ceñirse al esquema de consultas clínicas y otros requerimientos del protocolo.
4. Los pacientes deben tener un diagnóstico documentado de LLC o LLCP [pautas del IWCLL para el diagnóstico y tratamiento de LLC (Hallek, 2008)] cumpliendo al menos uno de los siguientes criterios:
¿ Evidencia de fallo medular progresivo, manifestado en el desarrollo, o empeoramiento, de anemia y/o trombocitopenia.
¿ Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o progresiva, o sintomática.
¿ Ganglios masivos (diámetro más largo > 10 cm) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
¿ Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% a lo largo de un periodo de dos meses, o un tiempo de duplicación del número de linfocitos (TDL) inferior a seis meses.
¿ Al menos uno de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria ¿ 10% dentro de los 6 meses previos, fatiga significativa (ECOG PS 2; no puede trabajar o es incapaz de realizar tareas habituales), fiebre superior a 38,0º C durante dos semanas o más, sin otra evidencia de infección, o sudores nocturnos durante más de un mes sin evidencia de infección.
5. Pacientes físicamente aptos definidos como CIRS < 6 (Escala CIRS, Apéndice E).
6. Los pacientes deben tener una puntuación del estado funcional según Grupo Cooperativo Oriental de Oncología (ECOG) igual o inferior a 2.
7. Todos los sujetos con capacidad reproductiva sexualmente activos (hombres o mujeres) deben emplear métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el desarrollo del estudio. Estas restricciones se aplican durante 12 meses después de la última dosis de ofatumumab o 3 meses después de la última dosis de ibrutinib, lo que suceda más tarde. Los métodos anticonceptivos de alta eficacia incluyen:
¿ Abstinencia total cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de la sujeto (abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulación, métodos sintotérmicos y postovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables).
¿ Esterilización femenina definida como histerectomía quirúrgica, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio (La ooforectomía simple no cumple la definición de esterilización femenina).
¿ Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). El varón a quien se le haya realizado una vasectomía deberá ser la única pareja de la sujeto del estudio.
¿ Combinación de dos métodos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):
a. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso < 1%), por ejemplo anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. En caso de que se utilice un método anticonceptivo oral, las mujeres deberán utilizar la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU).
c. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal.
8. Las pacientes con capacidad reproductiva deben dar negativo en un test de embarazo durante el proceso de selección. Se define como mujeres con capacidad reproductiva a las mujeres sexualmente maduras que no hayan sufrido una histerectomía, o las que hayan tenido evidencia de menstruación en los 12 meses previos. Sin embargo, las mujeres con amenorrea durante 12 meses o más, aún se consideran con capacidad reproductiva si dicha amenorrea puede ser debida a otras causas, tales como quimioterapia previa, terapia con antiestrógenos o supresión ovárica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo para LLC o LLCP.
2. Cualquier problema médico grave, alteración de la analítica, o una enfermedad psiquiátrica que pueda impedir que el paciente firme el formulario de consentimiento informado.
3. Infección sistémica no resuelta antes de comenzar el tratamiento en estudio, a pesar de recibir la terapia anti infección adecuada.
4. Mujeres embarazadas o lactantes.
5. Haber participado en cualquier estudio clínico, o haber recibido cualquier terapia en investigación, dentro de los 28 días previos al comienzo del estudio.
6. Infiltración del sistema nervioso central, documentada mediante una citología del fluido espinal o diagnóstico por imagen.
7. Historia previa de neoplasias malignas, distintas de la LLC, salvo que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante tres o más años.
Las excepciones incluyen:
¿ Carcinoma cutáneo de células basales.
¿ Carcinoma cutáneo de células escamosas.
¿ Carcinoma in situ de cérvix
¿ Carcinoma in situ de mama
¿ Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (estadio TNM T1a o T1b)
8. Infección conocida por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC).
9. Cualquiera de las siguientes alteraciones analíticas:
¿ Creatinina sérica ¿ 2 x LSN o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft Gault Apéndice C) ¿ 40 mL/min/1.73m2.
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.0 X 10E9/L, a no ser que sea secundario a la infiltración de la médula ósea por la LLC.
¿ Recuento plaquetario <100.000/mm3 o <50.000/mm3 si hay afectación de la médula ósea independiente del soporte transfusional en cualquiera de las situaciones.
¿ Aspartato aminotransferasa sérica (AST) / Glutámico-oxalacético transaminasa sérica (SGOT) o alanina transaminasa sérica (ALT) / glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) >3 x límite superior de normalidad (LSN).
¿ Bilirrubina sérica total > 1.5 x LSN, excepto en los casos de síndrome de Gilbert.
10. Presencia de anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmune.
11. Transformación de la enfermedad [Síndrome de Richter (linfomas) o leucemia prolinfocítica].
12. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al registro en el estudio.
13. Historia clínica de ictus o hemorragia intracraneal dentro de los seis meses previos al reclutamiento.
14. Enfermedad cardiovascular activa con significación clínica o historia de infarto de miocardio, dentro de los tres meses previos al reclutamiento.
15. Requiere o recibe tratamiento anticoagulante con warfarina, o un antagonista equivalente de la vitamina K, dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio.
16. Cualquier enfermedad potencialmente mortal, problema médico o disfunción orgánica que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolización de las cápsulas de ibrutinib o exponer los resultados del estudio a un riesgo innecesario.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal en estudio es la tasa de respuestas completas determinada según los criterios del IWCLL (Hallek, 2008).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Tasa global de respuesta, incluyendo la respuesta parcial con linfocitosis
¿ Evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR)
¿ Duración de la respuesta y supervivencia libre de progresión
¿ Seguridad: tipo, frecuencia y gravedad de los efectos adversos (EAs) y la relación de los EAs con el ibrutinib o con la combinación de ibrutinib y ofatumumab
¿ Tasa de respuesta en relación con los factores pronósticos moleculares y genéticos
¿ Evaluación de los biomarcadores relacionados con el BCR y con posibles vías de señalización compensatorias, y su asociación con la resistencia al tratamiento con ibrutinib
¿ Recuperación inmunológica
¿ Supervivencia global.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la tasa de respuestas completas obtenida con la combinación de ibrutinib y ofatumumab.
Los pacientes recibirán 12 ciclos de ibrutinib. Aquellos que alcancen una RC continuarán con ibrutinib únicamente, mientras que los pacientes que no consigan una RC serán tratados con ibrutinib y 6 ciclos de ofatumumab. Para determinar la variable principal, se evaluará la respuesta dos meses después de completar el tratamiento con ofatumumab.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Tasa global de respuesta, incluyendo la respuesta parcial con linfocitosis
¿ Evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR)
¿ Duración de la respuesta y supervivencia libre de progresión
¿ Seguridad: tipo, frecuencia y gravedad de los efectos adversos (EAs) y la relación de los EAs con el ibrutinib o con la combinación de ibrutinib y ofatumumab
¿ Tasa de respuesta en relación con los factores pronósticos moleculares y genéticos
¿ Evaluación de los biomarcadores relacionados con el BCR y con posibles vías de señalización compensatorias, y su asociación con la resistencia al tratamiento con ibrutinib
¿ Recuperación inmunológica
¿ Supervivencia global.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para determinar la variable principal, se evaluará la respuesta dos meses después de completar el tratamiento con ofatumumab.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tras 12 meses con ibrutinib, se determinará la respuesta obtenida, para decidir si continuar sólo con ibrutinib (pacientes en RC) o realizar una consolidación con ofatumumab (pacientes que no hayan alcanzado la RC). La respuesta a la terapia se evaluará tras 20 ciclos de terapia (dos meses después de terminar el tratamiento con ofatumumab) para la variable principal del estudio. Además se determinará la mejor respuesta global, definida como la mejor respuesta obtenida desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad/recurrencia.

JUSTIFICACION No aportado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 13/07/2017. FECHA DICTAMEN 07/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 05/06/2017. FECHA INICIO REAL 07/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/06/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 13/06/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación PETHEMA. DOMICILIO PROMOTOR Hospital Clínico San Carlos. 2ª Sur. Hematología. - C/Profesor Martín Lagos s/n. 28040 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Fundación Pethema - Dr. Juan José Lahuerta Palacios. TELÉFONO +34 91 779 28 76. FAX +34 91 330 33 12. FINANCIADOR Fundación Pethema. PAIS España.

CENTROS

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CENTRO 22: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: OFATUMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ofatumumab. NOMBRE CIENTÍFICO ARZERRA. DETALLE 6 months. PRINCIPIOS ACTIVOS OFATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01XC10 - OFATUMUMAB.

MEDICAMENTO 2: IBRUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN IBRUTINIB. NOMBRE CIENTÍFICO IMBRUVICA. DETALLE 42 months. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01XE27 - IBRUTINIB.

Fuente de datos: REEC.