Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en pacientes con linfoma difuso de celulas B en recaída o refractarios.

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004848-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en pacientes con linfoma difuso de celulas B en recaída o refractarios.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto, de un solo brazo, Fase II, en pacientes con linfoma difuso de células B (DLBCL) en recaída o refractarios para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib en monoterapia y el impacto de los biomarcadores sobre estos.

INDICACIÓN PÚBLICA pacientes con linfoma difuso de celulas B en recaída o refractarios.

INDICACIÓN CIENTÍFICA pacientes con linfoma difuso de celulas B en recaída o refractarios.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes capaces de comprender el consentimiento informado(CI)por escrito y estar dispuestos a firmarlo.Deberá obtenerse el CI firmado(incluyendo el CI para los análisis genéticos)antes de los procedimientos específicos del estudio.2.Pacientes varones o mujeres >= 18 años de edad.3.Diagnóstico de DLBCL(de novo o DLBCL desarollado a partir de linfoma folicular según una biopsia de tejido). Deberán ser revisados por el promotor o quien fuera designado antes de la inclusión los Informes de patología e inmunohistoquímica que documenten el diagnóstico histológico actual de DLBCL o DLBCL transformado de linfoma folicular,según la clasificación de la OMS.Los pacientes cuyo NHL se ha transformado desde linfoma folicular deben haber tenido una respuesta completa o parcial al tratamiento de primera línea para el NHL de al menos 12semanas. *DLBCL no especificado (NOS,siglas en inglés). *Linfoma de células B rico en células T/histiocitos.*DLBCL personas mayores con virus de Epstein-Barr (EBV)positivo.4.Haber recibido al menos un tratamiento previo para el linfoma no Hodgkin agresivo (NHL)(DLBCL ).
NOTA: no son considerados regímenes independientes las dosis altas de la terapia mieloablativa con SCT utilizada para consolidar una respuesta y la radiación de consolidación locales, corticosteroides como agentes únicos, y la terapia de mantenimiento con rituximab u otros agentes. 5.Haber recibido CHOP+rituximab o un régimen equivalente para la NHL(Se permite la adición de etopósido o sustitución de idarubicina,epirubicina,o mitoxantrona por doxorrubicina).6.Al menos 28 días desde la finalización de la última terapia de NHL hasta la primera dosis del tratamiento del estudio.7.Los pacientes deben tener enfermedad medible(al menos un sitio bidimensionalmente medible de la enfermedad que no haya sido previamente irradiado: enfermedad nodal >1,5 cm o una lesión extranodal>1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo). La lesión debe ser PET-positivo si se obtiene una tomografía PET.8.No elegible o no está dispuesto a recibir dosis altas (mieloablativa) de quimioterapia (HDC) y SCT.9.Una biopsia tumoral fresca recogida durante la selección y/o tejido tumoral de archivo recogido después de la última recaída/progresión de la enfermedad (no se acepta material que haya sido recogido antes de la última línea de tratamiento). Se requiere una cantidad suficiente de material para la aceptación del material de archivo. Si se produce alguna de estas condiciones se deberá realizar una biopsia de tumor fresco, como se ha indicado anteriormente.10.Estado funcional ECOG (PS) <= 2.11.Esperanza de vida >=12 semanas según el criterio del investigador.12.Fracción de eyección ventricular (FEVI) >= al límite inferior de la normalidad (LIN) utilizado en el centro (conforme se defina en el procedimiento local), medido por un ECHO (ecocardiograma) o una ventriculografía isotópica (MUGA).13.Adecuada función de médula ósea, hígado y renal según la evaluación de los siguientes requisitos de laboratorio llevados a cabo dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio:Hemoglobina> = 8 g / dl;Recuento de plaquetas> = 100x109 L /; recuento de plaquetas >= 75x109 / L permitido si hay afectación de médula ósea documentada;Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)> = 1.5x109 / L; RAN> = 1.0 x 109 / L permitido si hay afectación de médula ósea documentada;Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado y bilirrubina total <= 5 x LSN pueden ser incluidos.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2 x LSN, o <= 5 x LSN si la elevación se debe a la afectación hepática por el linfoma;Tasa de filtración glomerular (TFG)> = 30 ml / min / 1,73 m2 según la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) fórmula abreviada (Véase el Apéndice 16.4).Ratio Internacional Normalizado (INR, siglas en inglés) y el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <= 1,5 x LSN. Se permite la participación de pacientes que estén terapéuticamente tratados con agentes como warfarina o heparina siempre que no existan indicios previos de anomalías subyacentes de los parámetros de coagulación. Se recomienda una estrecha monitorización conforme se defina en el procedimiento local.
14.Estar dispuestos y tener la capacidad de cumplir con el calendario de visitas y evaluaciones requeridos por el protocolo del estudio.15.Las mujeres y los hombres fértiles incluidos en este ensayo deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados si están sexualmente activos. Esto aplica desde la firma del CI hasta 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. El investigador o el personal designado deberá asesorar al paciente la forma de lograr un control adecuado. En este ensayo, un método anticonceptivo adecuado se define como cualquier método recomendado desde el punto de vista médico (o combinación de métodos), según las normas asistenciales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Asignación previa al tratamiento (TTO) durante este ensayo clínico (EC).Pacientes retirados definitivamente de la participación en el EC no volverán a entrar.2.Participación simultánea en otros EC.Deben completar su participación en otro ECcon un medicamento en investigación 28días antes del inicio del TTO o 5vidas medias del tratamiento en investigación, lo que sea mayor.3. TTO previo con copanlisib u otros inhibidores de la PI3K.4.Estrecha relación con el centro de investigación; p.ej.pariente cercano del investigador, persona dependiente (p.ej.empleado o estudiante del centro de investigación)
Patologías clínicas excluidas:5.localización/es únicas de la enfermedad:ganglios linfáticos palpables no visibles en estudios de imagen,lesiones cutáneas o exclusivamente afectación de la médula ósea.6.Infección activa de grado 3/4 según CTCAE.7.Hepatitis B(HBV) o hepatitis C(HCV). Todos los pacientes deben realizarse las pruebas de HBV y HCV hasta 28días antes de empezar el TTO del estudio mediante el panel de rutina para la hepatitis disponible en el centro.Los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán candidatos si son negativos para HBV-DNA;Los pacientes positivos a anti-HCV serán candidatos si son negativos a HCV-RNA.8.Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH).9.Afectación actual del sistema nervioso central(SNC) por linfoma:Se prohíbe cualquier historia pasada o evidencia de afectación leptomeníngea actual por el linfoma;Pueden ser elegibles los pacientes con afectación del SNC localizada previa sin recurrencia de >=12 meses y actualmente tienen una MRI craneal negativa y el líquido cefalorraquídeo negativo.10. Angina inestable(síntomas de angina en reposo),angina de nueva aparición(empezado en los últimos 3meses).Infarto de miocardio en los 6meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.11.HTA no controlada(presión arterial sistólica>150 mmHg o presión arterial diastólica>90 mmHg a pesar de tratamiento).12.Diabetes mellitus de tipo I o II con HbA1c>8,5 % o glucemia plasmática en ayunas>160 mg/dl en la selección.13.Cardiopatía de clase III o IV según la New York Heart Association.14.Cualquier tipo de cáncer 3 años antes de la inclusión en el EC, excepto:Cáncer de piel no melanoma tratados con intención curativa.Carcinoma in situ del cuello uterino.Carcinoma ductal in situ de la mama después de la resección completa.Tumores vesicales superficiales (estadificación:Ta,Tis y T1).15.Enfermedad o condiciones(Consumo de sustancias psicoactivas y trastornos médicos, psicológicos o sociales)que puedan interferir en la participación del paciente en el EC o en la evaluación de los resultados del EC.16.Úlcera sin cicatrizar o fractura ósea no consolidada.17.Intervención de cirugía mayor o lesión traumática significativa(a criterio del investigador)en 28días anteriores al inicio de la selección.18.Los pacientes con evidencia o historia de diátesis hemorrágica.Cualquier hemorragia o evento de sangrado de grado>=3 CTCAE, 4semanas antes de la selección.19.Proteinuria >=3 CTCAE (> 3,5 medido según el cociente proteína/creatinina en una muestra de orina al azar).20.Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente dañada(a criterio del investigador).22.Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres fértiles deben dar negativo en prueba de embarazo en suero realizada en los 7días previos al inicio del TTO del estudio y se deberá obtener un resultado negativo antes de la primera dosis del fármaco.23.Toxicidad sin resolver >de grado 1 CTCAE, atribuible a cualquier TTO/procedimiento previo, excluyendo alopecia y neuropatía periférica ? 2CTCAE.Los pacientes con síntomas B son elegibles para la selección
TTO y fármacos previos excluidos:24.Radioterapia o inmuno-/quimioterapia en las 4semanas anteriores al inicio del TTO del estudio.25.Radioinmunoterapia o trasplante autólogo en los 3meses anteriores al inicio del TTO del estudio.26.Factores de crecimiento mieloides en los 7días anteriores al inicio del TTO del estudio.27.Transfusión de sangre o de plaquetas en los 7días anteriores al inicio del TTO tratamiento del estudio.28. TTO con corticosteroides sistémicos en curso en una dosis diaria mayor de 15mg de prednisona o equivalente. La terapia con corticosteroides anterior debe detenerse o reducirse hasta la dosis permitida (<= 15 mg de prednisona o equivalente) al menos 7días antes de realizar la prueba CT / MRI o PET-CT de la selección (lo que se realice primero),y de nuevo antes de la primera administración del fármaco del estudio.Si un paciente está en t TTO crónico con corticosteroides, los corticosteroides deben des-escalarse hasta la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden utilizar corticosteroides tópicos o inhalados.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal del estudio es Tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como la proporción de pacientes que tienen al menos una CR (respuesta completa) o PR (respuesta parcial) post selección durante la realización del estudio; de acuerdo con los criterios definidos en la Clasificación Lugano.

VARIABLES SECUNDARIAS Duración de la respuesta (DOR);
Progresión libre de enfermedad (PFS);
Supervivencia global (OS);
Indice control de enfermedad (DCR),
Duración de la enfermedad estable (DOSD).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es evaluar la potencial eficacia (en términos de respuesta objetiva) de copanlisib en monoterapia en pacientes con DLBCL en recaída o refractarios al tratamiento y evaluar la relación entre la eficacia y un posible biomarcador predictivo.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar:
- Otros indicadores radiológicos y de supervivencia de la eficacia del tratamiento.
- Seguridad y tolerabilidad de copanlisib.
- Efectos a largo plazo del tratamiento.

Otros objetivos de este estudio son:
- Evaluar la farmacocinética de copanlisib.
- Explorar biomarcadores adicionales para el pronóstico de la eficacia.
- Evaluar los resultados reportados por el paciente.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Serán evaluadas 24 semanas después del último paciente completamente evaluable en tratamiento para el objetivo primario del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El análisis final de todas las variables secundarias de seguridad y eficacia y análisis exploratorios adicionales de la variable primaria de eficacia se realizarán 2 años después de la última dosis del primer paciente o de la muesrte del último paciente, lo que antes ocurra.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio para evaluar la potencial eficacia (en términos de respuesta objetiva) de copanlisib en monoterapia en pacientes con linfoma difuso de células B (DLBCL) en recaída o refractarios al tratamiento y evaluar la relación entre la eficacia y un posible biomarcador predictivo.

El objetivo primario de este estudio (el resultado más significativo para ser evaluado) es la eficacia y la relación entre la eficacia y un posible biomarcador predictivo. La eficacia se evaluará en función de las evaluaciones radiológicas del tumor, mediante revisión de imágenes. La evaluación de la respuesta se basará en la Clasificación de Lugano

Se incluirán aproximadamente 66 pacientes en total en este estudio para recibir tratamiento .

Copanlisib (BAY 80-6946) es un potente inhibidor de PI3K con predominante actividad inhibitoria contra las isoformas and#945 y and#948. Copanlisib se ha desarrollado para el tratamiento de enfermedades avanzadas y refractarias. La vía PI3K está implicada en el crecimiento celular, la supervivencia y el metabolismo, y su desregulación juega un papel importante en pacientes pretratados con NHL agresivo recurrente.

Copanlisib se administra como una infusión intravenosa (más de 60 minutos) en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 66.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/06/2015. FECHA DICTAMEN 25/05/2015. FECHA INICIO PREVISTA 31/03/2015. FECHA FIN ESPAÑA 15/01/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer HealthCare AG. DOMICILIO PROMOTOR N/A 51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer HealthCare AG - Bayer Clin. Trials Contact CTP Team. TELÉFONO 0034 . 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer HealthCare AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

CENTRO 4: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Institut Catalá d'Oncología, Hospital Duran i Reynals.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Copanlisib. CÓDIGO BAY84- 1236. DETALLE Dosing will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day treatment cycle.
Treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity, or until another criterion is met for withdrawal from the study treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Copanlisib. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.