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Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de ralinepag para mejorar los resultados terapéuticos en los pacientes con HAP.

Fecha: 2019-01. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001187-33.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de ralinepag en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de ralinepag para mejorar los resultados terapéuticos en los pacientes con HAP.

INDICACIÓN PÚBLICA hipertensión pulmonar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA hipertensión arterial pulmonar (HAP).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los posibles sujetos deben cumplir TODOS los criterios que siguen para ser aptos para la inscripción en el estudio:
1. Ser hombres o mujeres con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años, inclusive
2. Disponer de pruebas de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al sujeto de todos los aspectos pertinentes del estudio antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con él.
3.Los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, y poder hacerlo.
4.Debe contarse con diagnóstico de HAP sintomática del grupo 1 de la OMS clasificado por uno de los siguientes subgrupos:
a.Hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI)
b.Hipertensión arterial pulmonar (HPAH)
c.Provocada por fármacos y toxinas en función de la exposición anterior a fármacos, sustancias químicas y toxinas, tales como los derivados de la fenfluramina, otros anorexígenos, aceite de colza tóxico o L-triptófano. Puede incluirse a algún sujeto con HAP asociada con el uso de drogas ilegales, tales como las metanfetaminas, si este ha mantenido la abstinencia y se encuentra bajo el cuidado del investigador durante al menos el año inmediatamente anterior a la selección, ha obtenido al menos 2 resultados negativos en la prueba de detección de drogas en la orina y estos están disponibles para su revisión
d.HAP asociada con: Enfermedades del tejido conjuntivo (ETC), VIH infección, Derivación pulmonar sistémica congénita (debe haberse sometido a corrección quirúrgica al menos 1 año antes de la selección)

5.Debe haberse sometido a un cateterismo cardíaco derecho (CCD) en o dentro de los 365 días anteriores a la selección (se realizará un CCD durante la selección, si no está disponible) coherente con el diagnóstico de HAP, que cumpla todos los criterios siguientes:
a. Media de la presión arterial pulmonar (mPAP) ¿ 25 mmHg (en reposo)
b. PCPE ¿ 15 mmHg si
c. RVP > 3,00 unidades Wood o > 240 dinas/s/cm5
6.Presenta síntomas de la clase funcional según la OMS/NYHA de II a IV
7.Si el sujeto está usando tratamiento de base específico para la HAP, el paciente está en tratamiento estable con un antagonista de los receptores de la endotelina (ARE) o un fármaco que actúa sobre la vía del óxido nítrico (NO), un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) o un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Los sujetos pueden no haber sido tratados anteriormente con tratamientos específicos para la HAP.
a.Se define como estable la ausencia de cambios en la dosis o en la pauta posológica en los 90 días anteriores a la selección y durante todo el estudio.
b.Los sujetos pueden estar utilizando 1 fármaco activo en la vía del NO, es decir, bien un inhibidor de la PDE5 o un GCs en una dosis estable (pero no ambos).
c. Si el tratamiento específico contra de la HAP del sujeto no incluye un inhibidor de la PDE5, se permite el uso de un inhibidor de PDE5 según sea necesario para la disfunción eréctil (DE) siempre que el sujeto no haya tomado una dosis dentro de las 48 horas anteriores a ninguna evaluación inicial ni de la eficacia relacionada con el estudio. Además, el sujeto no debe tomar más de 8 comprimidos de sildenafilo, 6 de vardenafilo ni 4 de tadalafilo al mes para la DE.
8.Debe obtener un resultado en la prueba de 6MWD ¿ 50 metros en dos pruebas consecutivas, con una variación máxima entre ellas del 15 %, preferiblemente realizadas en días distintos durante la selección.
9.Si el sujeto está tomando los siguientes medicamentos concomitantes que pueden afectar a la HAP, el sujeto debe estar tomando una dosis estable al menos 30 días antes del inicio de la selección y la dosis debe mantenerse durante todo el estudio.
a.Antagonistas del calcio, digoxina, o complementación con L-arginina;
b. Si el sujeto está tomando anticoagulantes, el estado de anticoagulación debe mantenerse/estar estable en el intervalo terapéutico durante al menos 30 días antes del inicio de la selección.
10. Los sujetos tanto de sexo masculino como femenino se comprometen a usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del estudio desde el consentimiento informado hasta la visita de seguimiento, si existe la posibilidad de concepción. Los sujetos de sexo masculino y femenino también deben comprometerse a no participar en el proceso de la concepción (es decir, tratar de manera activa quedarse embarazada o dejar embarazada a alguien, la donación de esperma, la fertilización in vitro) durante el estudio y durante los 30 días siguientes a la administración de la última dosis del MI.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Para ser idóneos para la inscripción en el estudio, los sujetos no deben cumplir NINGUNO de los criterios de exclusión siguientes, a menos que se indique lo contrario:
1. Peso corporal (kg) < 40 kg
2. Índice de masa corporal (IMC) ¿ 40 kg/m2
3. Hipertensión pulmonar de los grupos 2 a 5 de acuerdo con la clasificación de Niza (Simonneau 2013)
4. Diagnóstico de HAP ¿ 5 años en el momento de la selección.
5. En el caso de los sujetos con HAP asociada con el VIH, alguno de los siguientes:infecciones oportunistas activas concomitantes en los 180 días antes de la selección, carga vírica detectable en la selección en los 90 días antes de la selección, cantidad de linfocitos T con cúmulo de designación 4 (CD4+) < 200/mm3 en los 90 días antes de la selección, cambios en el régimen antirretrovírico en los 90 días antes de la selección

6. Presencia de 3 o más de los siguientes factores de riesgo de insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de eyección en el momento de la selección:
a. IMC > 30 kg/m2
b.Diabetes mellitus de cualquier tipo
c. Hipertensión esencial
d. Arteriopatía coronaria significativa, es decir, alguno de los siguientes:Angina de pecho, Más del 50 % de estenosis en una arteria coronaria (por angiografía coronaria), Infarto de miocardio anterior, Antecedentes o planificación de derivación de la arteria coronaria y/o colocación de una endoprótesis vascular (stent) en la arteria coronaria
e. Índice del volumen auricular izquierdo (iVAI) > 30 ml/m2
7. Ecocardiograma (ECO) en los 365 días anteriores a la selección que demuestre cardiopatía izquierda significativa, incluyendo Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 40 %, FEVI ¿ 50 % pero con disfunción de la relajación del ventrículo izquierdo (VI)
8. Presenta un índice cardíaco (IC) > 3,2 l/min/m2 obtenido de un CCD en o dentro de los 365 días anteriores a la selección.
9.Sufre insuficiencia cardíaca con descompensación aguda en los 30 días anteriores a la selección
10. Presenta indicios de antecedentes de cardiopatía significativa definida en el protocolo, incluyendo, entre otras: a/Miocardiopatía restrictiva, dilatada u obstructiva b/Intervención coronaria percutánea o cirugía de derivación de la arteria coronaria dentro de los 180 días anteriores a la selección c/Cualquier fibrilación auricular persistente (crónica) o permanente

11.Presenta pruebas de enfermedad del parénquima pulmonar de gravedad mayor que leve en las pruebas de la función pulmonar PFT realizadas dentro de los 180 días anteriores a la selección.
Se excluirá del estudio a los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios:
a. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) < 60 % (del valor previsto) (antes de los broncodilatadores) o
b.Cociente entre el volumen espiratorio forzado en 1 segundo/capacidad vital forzada proporción (VEF1/CVF) < 65 % (antes de los broncodilatadores) o
c. Capacidad pulmonar total (CPT) < 70 % del valor previsto.

Para los criterios desde 12 a 33, consulte el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es el tiempo (en días) transcurrido desde la aleatorización hasta el primer acontecimiento adjudicado de fracaso clínico definido por el protocolo. Los sujetos sin un acontecimiento de fracaso clínico definido por el protocolo se censurarán en la fecha del último contacto, 7 días después de la administración de la última dosis del estudio, la fecha límite de los datos para el análisis provisional o la fecha del final del estudio, lo que ocurra primero.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ El NT-proBNP se analizará mediante análisis MMRM con el tratamiento, los factores de estratificación, semana e interacción de tratamiento por semana como factores y el NT proBNP del inicio como covariable. Las medias de mínimos cuadrados, los errores estándar (EE) y el IC del 95 % para los tratamientos y su diferencia se presentará junto con el valor de la p.
¿ La PM6M se analizará mediante análisis MMRM con el tratamiento, los factores de estratificación (menos el estrato de PM6M), semana e interacción de tratamiento por semana como factores y la PM6M del inicio como covariable. Las medias de mínimos cuadrados, los EE y los IC del 95 % para los tratamientos y su diferencia se presentarán junto con el valor de la p.
¿ La clase funcional de la OMS/NYHA se analizará usando el método CMH ajustado para la clase funcional de la OMS/NYHA del inicio y utilizando las puntuaciones ridit modificadas para calcular las estadísticas de la prueba y el valor de la p para la comparación entre tratamientos.
¿ Se analizará el tiempo hasta la hospitalización por cualquier causa mediante un modelo de regresión de Cox que incluya el tratamiento y los factores de estratificación. Se presentará el cociente de riesgos instantáneos para el tratamiento junto con su IC del 95 % y valor de la p.
¿ Se analizará el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa mediante un modelo de regresión de Cox que incluya el tratamiento y los factores de estratificación. Se presentará el cociente de riesgos instantáneos para el tratamiento junto con su IC del 95 % y valor de la p.
¿ Se analizará HRR tras completar la PM6M mediante análisis MMRM con el tratamiento, los factores de estratificación, semana e interacción de tratamiento por semana como factores y HRR del inicio como covariable. Las medias de mínimos cuadrados, los EE y los IC del 95 % para los tratamientos y su diferencia se presentarán junto con el valor de la p.
¿ La proporción de sujetos que logran estos tres parámetros: El NT-proBNP <300 pg/ml, PM6M >440 metros, estado II de clase funcional de la OMS/NYHA o mejor se analizarán utilizando el método de CMH. El cociente de posibilidades se presentará junto con los IC del 95 % y el valor de la p.
¿ Las medidas de CdVRS se analizarán mediante análisis MMRM con el tratamiento, los factores de estratificación, semana e interacción de tratamiento por semana como factores y el NT-proBNP del inicio como covariable. Las medias de mínimos cuadrados, los EE y los IC del 95 % para los tratamientos y su diferencia se presentarán junto con el valor de la p.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal de este estudio es:
Comparar el efecto del ralinepag frente al placebo en sujetos con el tratamiento clínico habitual o tratamiento de base específico contra la HAP sobre la progresión de la enfermedad y la consecución de una respuesta clínica satisfactoria en sujetos con HAP del grupo 1 de la OMS.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Evaluar los efectos de ralinepag respecto a los parámetros siguientes:
- el propéptido natriurético de tipo B N-terminal (NT-proBNP)
- la distancia recorrida en marcha de 6 minutos (6MWD)
- la clase funcional de la OMS/ NYHA (New York Heart Association)
- el tiempo transcurrido hasta la hospitalización por cualquier causa
- el tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa
- la recuperación de la frecuencia cardíaca (RFC) después de la finalización de la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT)
- la proporción de sujetos que alcanzan los tres valores siguientes:
¿ NT-proBNP < 300 pg/ml
¿ 6MWD > 440 metros
¿ estado de clase funcional según la OMS/NYHA II o mejor
- las medidas de calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS)

2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad continuadas del ralinepag cuando se añade al tratamiento habitual o al tratamiento de base específico contra la HAP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN a lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo de todo el estudio; los criterios de valoración secundarios se evaluarán como el cambio desde la línea basal hasta la semana 28, excepto el tiempo hasta la hospitalización por cualquier causa y el tiempo transcurrido hasta la mortalidad por cualquier causa.

JUSTIFICACION El objetivo de este ensayo clínico es evaluar un medicamento en investigación llamado ralinepag también conocido como el ¿fármaco del estudio en investigación en el tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP). El efecto de ralinepag se evaluará cuando se utiliza con su tratamiento actual para la HAP:
en su capacidad para hacer ejercicio (durante una prueba de la marcha);
en su recuperación de la frecuencia cardíaca (la rapidez con que su frecuencia cardíaca disminuye después de una prueba de la marcha);
en los resultados de su análisis de sangre y las evaluaciones del estudio;
en su calidad de vida; los efectos secundarios que pueda tener durante el ensayo clínico.

Ralinepag se ha diseñado para activar el receptor de la prostaciclina (una proteína que se encuentra en las células de los vasos sanguíneos donde se adhiere una sustancia natural compuesta denominada prostaciclina).

En este estudio habrá aproximadamente 700 participantes en unos 200 centros de todo el mundo. Basándose en los supuestos actuales, la duración media del tratamiento es de aproximadamente 15 meses con una duración total del estudio de aproximadamente 42 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/01/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 31/01/2019. FECHA DICTAMEN 21/12/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2019. FECHA INICIO REAL 16/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Arena Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 6154 Nancy Ridge Drive CA 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Arena Pharmaceuticals Inc. - Joan Albert Barberà Mir. TELÉFONO +34 93 227 57 79. FAX . FINANCIADOR Arena Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Cardiologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/01/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Neumologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Neumologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/01/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ralinepag. CÓDIGO APD811. DETALLE 15 months. PRINCIPIOS ACTIVOS ralinepag. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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