ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, DE GRUPOS PARALELOS, CON COMPARADOR ACTIVO Y DE 24 SEMANAS DE DURACIÓN PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE PF-06650833, PF-06651600 Y TOFACITINIB EN MONOTERAPIA Y EN COMBINACIÓN EN PARTICIPANTES CON ARTRITIS REUMATOIDE ACTIVA DE MODERADA A GRAVE CON UNA RESPUESTA INADECUADA AL METOTREXATO.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002676-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE PF-06650833, PF-06651600 Y TOFACITINIB EN MONOTERAPIA Y EN COMBINACIÓN PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE ACTIVA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, DE GRUPOS PARALELOS, CON COMPARADOR ACTIVO Y DE 24 SEMANAS DE DURACIÓN PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE PF-06650833, PF-06651600 Y TOFACITINIB EN MONOTERAPIA Y EN COMBINACIÓN EN PARTICIPANTES CON ARTRITIS REUMATOIDE ACTIVA DE MODERADA A GRAVE CON UNA RESPUESTA INADECUADA AL METOTREXATO.

INDICACIÓN PÚBLICA Inflamación de las articulaciones.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, autoinmune caracterizada por inflamación articular.

CRITERIOS INCLUSIÓN Edad y sexo:
1. Participantes de sexo masculino o femenino entre 18 y 70 años, inclusive, en el momento de la aleatorización (visita 2).
¿ Consulte el Apéndice 4 del protocolo para ver los criterios sobre reproducción de los participantes masculinos y femeninos.
Tipo de participante y características de la enfermedad:
2. Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento (incluido el reposo farmacológico de MTX en la aleatorización), las pruebas analíticas, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros
procedimientos del estudio.
3. Diagnóstico de AR y cumplimiento de los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2010 (véase el Apéndice 8) para la AR con una puntuación total ¿6/10. La duración del tiempo desde el diagnóstico de AR debe ser suficiente para cumplir con la definición de respuesta inadecuada al MTX (RI MTX) (véase Inclusión 7).
4. El participante tiene enfermedad activa tanto en la selección como en la aleatorización, según lo definido por:
¿ ¿6 articulaciones sensibles o dolorosas al moverse Y
¿ ¿6 articulaciones inflamadas;
y cumple 1 de los 2 criterios siguientes en la aleatorización o antes:
¿ Proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) >7 mg/l en la selección (visita 1) realizada por el laboratorio central.
O
¿ Velocidad de sedimentación globular (VSG) (método de Westergren) >28 mm h.
Los participantes que no cumplan este criterio de inclusión pero cumplan todos los demás criterios de inclusión en el estudio pueden repetir la VSG o la concentración de PCRas en suero una vez en los 14 días siguientes y, si la nueva concentración de PCRas es ¿7 mg/l, serán aptos para inscribirse en el estudio siempre que se cumplan todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
5. Cumplen las clases I, II o III de los criterios revisados de ACR de 1991 para el estado funcional global en la AR (véase el Apéndice 9).
6. Los participantes deben ser seropositivos en el momento de la aleatorización (positivos para ACPA o FR).
7. Los participantes deben haber estado tomando MTX por vía oral (o MTX parenteral equivalente) a una dosis adecuada y con una duración suficiente (generalmente al menos 3 meses, pero pueden ser de al menos 8 semanas si coincide con las pautas de tratamiento estándar locales) antes de la selección (visita 1) para determinar que el el participante tuvo una respuesta inadecuada al MTX, lo que se define para el propósito de este estudio, según las opiniones del investigador y del participante, como que el participante no tuvo un beneficio adecuado del MTX más la presencia de suficiente actividad residual de la enfermedad para cumplir los criterios de inclusión.
8. Los participantes que reciban medicamentos concomitantes no prohibidos por cualquier motivo deben estar en una pauta estable, que se define como no iniciar tratamientos con fármacos nuevos ni cambiar la pauta dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que suponga más tiempo) antes de la primera dosis del estudio.
Peso:
9. El peso corporal debe ser >40 kg.
10. Ser capaces de otorgar su consentimiento informado firmado tal como se describe en el Apéndice 1 (Sección 10.1), lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas,incluidas ideas o conductas suicidas recientes o activas,o anomalías analíticas.
2.Participantes con trastorno de inmunodeficiencia conocido o familiar en primer grado con inmunodeficiencia hereditaria.
3.Participantes con cualquiera de las siguientes infecciones:a)Infección que requiera tratamiento en 2 semanas anteriores a la selección (visita 1).b)Infección que requiera hospitalización,tratamiento antimicrobiano parenteral durante un intervalo de 60 días,o en los últimos 6 meses.c)Prótesis articular infectada en cualquier momento con la prótesis todavía in situ.d)Herpes zóster recurrente o herpes simple grave/diseminado.e)Participantes positivo para VIH.
4.Se excluirá a participantes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo.Los participantes que den negativo HBsAg pero positivo HBcAb se someterán a una prueba confirmatoria del ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHBy,si el ADN del VHB es negativo,podrán inscribirse en el estudio.
5.Participantes que den positivo VHCAb se someterán a pruebas confirmatorias del ácido ribonucleico (ARN) de VHC.Se permitirá la inclusión en el estudio de los participantes que den negativo para anti-VHC o ARN del VHC.
6.Cualquier antecedente de infección por tuberculosis (TB) latente o activa tratada de forma inadecuada o no tratada,tratamiento actual para infección por TB activa o latente,o evidencia de TB activa en la actualidad mediante radiografía, TAC o RM de tórax, convivencia con, o contacto cercano frecuente con,personas con TB activa.
7.Antecedentes de trasplante de órganos importantes(ej., corazón,pulmón,riñón e hígado)o trasplante de células madre hematopoyéticas.
8.Antecedentes de reacción alérgica o anafilactoide grave a los inhibidores de la cinasa o preparados de corticoesteroides.
9.Antecedentes conocidos de diverticulitis o diverticulosis sintomática, absceso perineal o fístulas.
10.Participantes con neoplasia maligna o antecedentes de neoplasia maligna(incluidos linfoma,leucemia o enfermedad linfoproliferativa), con excepción de los participantes con cáncer basocelular o escamocelular no metastásico de piel o carcinoma cervicouterino in situ.
11.Enfermedad autoinmune crónica preexistente(ej. enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico,dermatitis atópica moderada o grave, dermatomiositis) distinta de AR.Puede incluirse síndrome de Sjögren secundario (debido a AR).
12.Participantes con fibromialgia.
13.Cirugía mayor 4 semanas previas a la selección o cirugía planificada durante el estudio.
14.Tratamiento previo con irradiación linfoide total.
15.Participantes con cualquier afección que afecte a la absorción oral de fármacos (p.ej., cirugía bariátrica/de obesidad, gastrectomía o gastroenteropatía diabética clínicamente significativa).
16.Participantes con temperatura oral,timpánica o temporal de 38°C o superior al inicio.
17.No podrán recibir vacuna viva/atenuada 30 días antes de la aleatorización,durante el transcurso del estudio o durante 30 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Se excluye a participantes que tengan contacto familiar habitual con niños que hayan recibido la vacuna de la varicela o una vacuna oral contra la polio en los 2 meses anteriores a la primera dosis del estudio.
18 Antecedentes de trastornos linfoproliferativos.
19.Hipoacusia con progresión durante 5 años anteriores.
20.Antecedentes de cualquier trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar [EP] anterior.
21.Infarto de miocardio,revascularización coronaria o angioplastia percutánea con o sincolocación de un stent de arteria coronaria recientes (en los 6 meses previos a selección).
22.Insuficiencia renal crónica grave actual o insuficiencia renal actual.
23.Cualquier coagulopatía o síndrome hipercoagulante conocidos.
24.Cualquiera anomalías analíticas en la selección o en 3 meses anteriores a la primera dosis del estudio. 25.Anomalía analítica de grado 3 o superior.
26.Participantes participantes tratados previamente con FARME biológico.
27.Uso previo de tofacitinib u otro inhibidor de JAK en el contexto de un EECC.
28.Uso previo de PF-06650833 o PF-06651600 en el contexto de un EECC.
29.Participantes tratados previamente con otros FARME biológicos,no inhibidores de FNT-¿,otros supresores selectivos de linfocitos B u otros fármacos/tratamientos que disminuyan los linfocitos.
30.Administración previa con fármaco en investigación en los 30 días o 5 semividas previos a la primera dosis del PEI utilizado en este EECC.
31.Hasta 25% participantes puede haber tomado previamente un inhibidor de FNT (original o biosimilar),incluye el uso previo en el contexto de EECC.
32.Cualquier electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con anomalías relevantes.
33.Empleados del centro implicados en la realización de EECC y familiares,empleados del centro supervisados por el investigador o empleados de Pfizer y familiares implicados en la realización del EECC.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio respecto al inicio en la puntuación de actividad de la enfermedad (DAS)28- proteína C reactiva (PCR) en la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración clave secundarios
1. Remisión en DAS28-CRP (<2,6) en la semana 24.
2. Incidencia e intensidad de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y retiradas debido a acontecimientos adversos.
3. Cambio con respecto al inicio en los valores de análisis clínicos (bioquímica, parámetros hematológicos).
4. Cambio con respecto al inicio en las constantes vitales (presión arterial, frecuencia del pulso y mediciones de la temperatura).
5. Incidencias de AA de infecciones graves y oportunistas; AA de infección por el virus del herpes; aumentos categóricos clínicamente significativos de las enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total, y casos potenciales que cumplan los criterios de la ley de Hy para el aumento del riesgo de lesión hepática inducida por fármacos, (LHIF), acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluidos embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda (TVP), accidente cerebrovascular (ACV); acontecimientos adversos (AA) de disminución de la función renal, daño renal agudo, aumentos clínicamente significativos de la creatinina sérica (Crs) y disminución de la tasa de
filtración glomerular estimada (TFGe).
6. Cambio con respecto al inicio en DAS28-CRP en la semana 24.
7. Tasas de pacientes con respuesta ACR (Colegio Americano de Reumatología) 20, 50, 70 y 90 en las semanas 12 y 24.
8. Cambio con respecto al inicio en el recuento de articulaciones sensibles/dolorosas e inflamadas en las semanas 12 y 24.
9. Cambio respecto al inicio en la evaluación global del médico (PhGA) de artritis en las semanas 12 y 24.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de cada una de las 2 combinaciones (PF-06650833 + PF-06651600, PF-06650833 + tofacitinib) individualmente con tofacitinib en monoterapia en la semana 12 en participantes con AR activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada al MTX.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios clave
1. Comparar las tasas de remisión de cada una de las 2 combinaciones (PF-06650833 + PF-06651600, PF-06650833 + tofacitinib) individualmente con
tofacitinib en monoterapia en la semana 24 en participantes con AR activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada al MTX.
2. Evaluar la seguridad de PF-06650833, PF- 06651600 y tofacitinib en monoterapia y de las combinaciones de PF- 06650833 con PF- 06651600 y tofacitinib.
3. Evaluar otros signos de eficacia clínica.
Exploratorios
1. Evaluar otros signos de eficacia clínica
2. Recoger sangre para posibles análisis exploratorios de la actividad farmacodinámica
3. Evaluar la FC.
4. Recoger muestras biológicas almacenadas para la investigación exploratoria.
5. Evaluar los efectos en la inflamación articular evaluada mediante resonancia magnética (RM) en un subconjunto de participantes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semanas 12 y 24 respectivamente.

JUSTIFICACION Este estudio va dirigido a pacientes adultos con Artritis Reumatoide activa de moderada a grave.
El objetivo de este estudio es obtener información sobre los efectos de los fármacos PF 06650833, PF 06651600 y tofacitinib, cuando se administran por separado o en dos combinaciones distintas para el tratamiento de la Artritis Reumatoide activa. Es decir lo que se desea ver es si los fármacos del estudio funcionan mejor juntos que cada uno por separado.
El tratamiento con estos medicamentos consiste en la toma de cinco comprimidos una sola vez al día durante un máximo de 6 meses. Este estudio durará alrededor de 8 meses en total. El paciente deberá acudir al centro del estudio aproximadamente 10 veces durante el mismo.
Ni el paciente, ni el médico, ni el personal del estudio sabrán qué tratamiento se está administrando. Esto se hace así para garantizar que nadie pueda influir de manera indebida en los resultados del estudio. La finalidad de esta investigación es recabar información para promover el avance de la ciencia y la medicina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 450.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 08/06/2020. FECHA DICTAMEN 05/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 05/10/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. DOMICILIO PROMOTOR 235 East 42nd Street NY 10017 New York. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 7181021. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc.,. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRONSALUD INFANTA LUISA

CENTRO 2: Clinica Gaias - Santiago

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

CENTRO 4: HOSPITAL HM ROSALEDA - HM LA ESPERANZA

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 6: CLÍNICA SAGRADA FAMÍLIA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: JAK 3

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO JAK 3. CÓDIGO PF-06651600. DETALLE 24 weeks - active treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS JAK 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Tofacitinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tofacitinib (Xeljanz®) 11mg Prolonged Release Tablet. NOMBRE CIENTÍFICO tofacitinib (Xeljanz®). CÓDIGO CP 690550 MR. DETALLE 24 weeks active treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Tofacitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido de liberación modificada. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: IRAK 4

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO IRAK 4. CÓDIGO PF-06650833. DETALLE 24 weeks -active treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS IRAK 4. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido de liberación modificada. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.