ENSAYO DE PLATAFORMA DE FASE II, ALEATORIZADO, ADAPTATIVO Y ABIERTO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE MÚLTIPLES POLITERAPIAS EN PARTICIPANTES CON HEPATITIS B CRÓNICA.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002086-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de multiples politerapias en participantes con Hepatitis B Cronica.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO DE PLATAFORMA DE FASE II, ALEATORIZADO, ADAPTATIVO Y ABIERTO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE MÚLTIPLES POLITERAPIAS EN PARTICIPANTES CON HEPATITIS B CRÓNICA.

INDICACIÓN PÚBLICA La HBC es una infección del hígado seria causada por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus se transmite por contacto con la sangre u otros fluidos corporales de una persona infectada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hepatitis B Crónica (HBC).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Los participantes deben tener entre 18 y 65 años
-Índice de masa corporal entre 18 y 32 kg/m2, ambos inclusive.
-Participantes con infección por HBC (HBsAg positivo durante ¿6 meses) que hayan seguido una monoterapia con NUC (entecavir o tenofovir alafenamida/disoproxil fumarato) durante ¿12 meses y hayan recibido el mismo tratamiento con NUC durante ¿3 meses antes de la selección.
-ADN del VHB inferior al LLOQ inferior o <20 UI/ml durante >6 meses antes de la selección y confirmado en la selección.
La alanina transaminasa (ALAT) ¿2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) durante >6 meses antes de la selección, y confirmado en la selección
-Valores analíticos en la selección (hematología, química, análisis de orina) dentro del intervalo normal o que no sean significativos desde el punto de vista clínico por el investigador y supervisor médico.
-Mujeres participantes: Mujeres que no pueden quedarse embarazadas o Mujeres que pueden quedarse embarazadas que acceden a mantener la abstinencia o a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, que ofrezcan una tasa de fallos de < 1 % anual durante el periodo de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
-Varones participantes: Mantener la abstinencia o a utilizar métodos anticonceptivos durante el periodo de tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio

Consulte el apéndice respectivo de cada brazo de tratamiento para conocer los criterios de inclusión adicionales o más estrictos relacionados con el tratamiento que deben verificarse en todos los participantes antes de la aleatorización si cualquier brazo que requiera criterios de inclusión adicionales está abierto para el reclutamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o en periodo de lactancia.
-Coinfección con el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis D (VHD), el virus de la hepatitis E (VHE) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
-Antecedentes de cirrosis o indicios actuales de fibrosis o cirrosis hepática significativa (F3 o superior en la biopsia hepática, ¿7,4 kPa en elastografía de transición, >1,32 m/s en elastografía por ARFI o >3,13 kPa en elastografía por RM) o hepatopatía descompensada (p. ej.: ascitis, encefalopatía hepática). El resultado de la biopsia hepática o la elastografía de transición/por ARFI/por RM debe obtenerse en el plazo de 6 meses antes de la aleatorización.
-Antecedentes o sospecha de HCC
--Tiroidopatía no estabilizada con medicamentos prescritos o pruebas de la función tiroidea anormales que se consideren importantes desde el punto de vista clínico, en opinión del investigador y el supervisor médico.
-Otras enfermedades clínicamente significativas distintas de la HBC que, en opinión del investigador, provoquen que el paciente sea inadecuado para el estudio.
-Cardiopatía preexistente que, en opinión del investigador, aumente el riesgo del participante de participar en el estudio.
- Electrocardiograma (ECG) con anomalías clínicamente significativas
- Parámetros analíticos en la selección:
¿ Hemoglobina < 12 g/dl (mujeres) o < 13 g/dl (varones); plaquetas < límite inferior de la normalidad (LIN); índice internacional normalizado (INR) > 1,1.
¿ Albúmina < 3 g/dl; bilirrubina total > LSN (excepción: síndrome de Gilbert).
¿ Resultados positivos para anticuerpos antimitocondriales (AMA > 1:80), anticuerpos antinucleares (ANA > 1:80), anticuerpo antimúsculo liso (ASMA > 1:40) o los anticuerpos antiperoxidasa (a-TPO > 10).
¿ Cifra de leucocitos <2500 células/mm3; cifra de neutrófilos <1500 células/mm3
¿ Tasa de filtración glomerular < 60 ml/min.
- Tratamiento previo con un medicamento en investigación para el VHB en un plazo de 6 meses antes de la selección.
Consulte el apéndice respectivo de cada brazo de tratamiento para conocer los criterios de exclusión adicionales relacionados con el tratamiento que deben verificarse en todos los participantes antes de la aleatorización si cualquier brazo que requiera criterios de exclusión adicionales está abierto para el reclutamiento (Tabla 5).

VARIABLES PRINCIPALES 1.Porcentaje de participantes con pérdida del HBsAg 24 semanas después del final del tratamiento (FdT).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Porcentaje de participantes con pérdida del HBsAg.
2. Porcentaje de participantes con seroconversión del HBsAg.
3. Porcentaje de participantes con pérdida del HBeAg (participantes positivos para HBeAg en el momento basal).
4. Porcentaje de participantes con seroconversión del HBeAg (participantes positivos para HBeAg en el momento basal).
5. Porcentaje de participantes con el ADN del VHB < límite inferior de cuantificación (LIC), < 200 UI/ml y < 2.000 UI/ml.
6. Cambio desde el valor basal en los niveles cuantitativos de HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, HBcrAg, ARN del VHB y ADN del VHB a lo largo del tiempo.
7. Parámetros FC estimados a partir de un muestreo disperso y modelos FC de población.
8. Incidencia, naturaleza y gravedad de los AA y las anomalías analíticas.
9. Análisis de los datos FC/FD.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿Estimar el efecto de las politerapias de nuevas entidades moleculares (NEM) para inducir una cura funcional en el grupo de control.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Caracterizar el perfil de eficacia de las politerapias de NEM
¿Caracterizar el perfil de Farmacodinamia (FD) de las politerapias de NEM
¿Caracterizar los perfiles farmacocinético (FC) plasmáticos de las NEM.
¿Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las politerapias de NEM
¿Identificar la presencia de la relación FC-FD.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. En semana 24 después del FdT.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-3. Hasta semana 72
4. Basal (Día 1) hasta semana 72
5. Hasta semana 72
6. Basal (Día 1) hasta semana 72
7. NEM PC: Día 1 hasta semana 48 y al avance virológico/recaída. NUC PC: Día 1 y al avance virológico/recaída
8 - 9. Hasta semana 72.

JUSTIFICACION La infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBC) es un importante problema de salud a nivel mundial, con una prevalencia estimada de 257 millones de personas. Casi el 25% de todos los pacientes con HBC desarrollan enfs hepáticas graves como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular primario (CHC). Más de 887.000 personas mueren cada año debido a las consecuencias del HBC. Los ttos actuales reducen el riesgo de secuelas del HBC, pero están asociados con tasas muy bajas de curación funcional. Debido a las limitaciones terapéuticas, hay una necesidad de nuevos ttos.
Las terapias multimedicamentosas con compuestos dirigidos a diferentes etapas de la replicación viral, combinadas con fármacos que restauren las respuestas inmunitarias innatas y/o adaptativas del huésped, tienen presumiblemente más probabilidades de ser eficaces que la monoterapia. Es más probable que los nuevos regímenes de tto logren una cura funcional mediante una combinación de efectos antivirales directos junto con un aumento de las respuestas inmunitarias contra el virus de la hepatitis B (VHB). Este concepto está respaldado por datos no clínicos in vivo, que sugieren un impacto de eficacia transformadora con el tratamiento combinado de RO7049389 y RO7020531
El Promotor tiene la intención de identificar terapias combinadas de duración finita que incluyan una o más entidades moleculares nuevas (NMEs) que estén asociadas con altas tasas de pérdida sostenida del antígeno de superficie de la hepatitis B utilizando la actual plataforma del estudio de fase 2. Los estudios de plataforma tienen el objetivo de estudiar múltiples terapias en el contexto de una sola enfermedad, permitiendo que las terapias entren o salgan de la plataforma en función de la disponibilidad y los datos que vayan surgiendo. Así pues, el Promotor tiene previsto estudiar las terapias de combinación empleando un protocolo maestro, en el que las terapias de combinación pueden incluirse en el estudio de manera dinámica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS Si. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 15/06/2020. FECHA DICTAMEN 05/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 31/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX +34 91 3248196. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: n.a.

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO RO7049389. CÓDIGO RO7049389/F16. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS n.a. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: n.a.

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO RO7020531. CÓDIGO RO7020531/F07. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS n.a. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.