Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de la solitromicina en comparación con moxifloxacino para el tratamiento de adultos con neumonía bacteriana extrahospitalaria.

Fecha: 2014-08. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003453-13.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de la solitromicina en comparación con moxifloxacino para el tratamiento de adultos con neumonía bacteriana extrahospitalaria.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de la administración intravenosa a oral de solitromicina (CEM-101) en comparación con la administración intravenosa a oral de moxifloxacino para el tratamiento de adultos con neumonía bacteriana extrahospitalaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Neumonía.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neumonía bacteriana extrahospitalaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ambos sexos, >= 18 años de edad.
2. Inicio agudo de al menos 3 de los siguientes signos y síntomas (aparición o empeoramiento):
a. Tos
b. Producción de esputo purulento
c. Disnea (dificultad para respirar)
d. Dolor torácico debido a la neumonía
3. Al menos 1 de los siguientes:
a. Fiebre: (definida como una temperatura corporal > 38 °C [100,4 °F] oral, > 38,5 °C [101,3 °F]
timpánica o por termometría de la arteria temporal, >37,5 °C [99,5 °F] por determinación
axilar, o > 39 °C [102,2 °F] rectal)
b. Hipotermia: (definida como una temperatura corporal < 35 °C [95,0 °F] oral, < 35,5 °C [95,9 °F] timpánica o por termometría de la arteria temporal, <34.5 °C [94.1 °F] por determinación
axilar, o < 36 °C [96,8 °F] rectal)
c. Estertores en la auscultación pulmonar y/o indicios de consolidación pulmonar (matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales o egofonía)
4. El paciente no habrá recibido antibióticos sistémicos aparte de una dosis única de un antibiótico de acción corta (penicilinas, cefalosporinas [pero no ceftriaxona], tetraciclinas o trimetoprim-sulfametoxazol) en los 7 días anteriores a la inscripción.
5. Clase de riesgo II, III o IV de PORT (puntuaciones de gravedad de neumonía de 51 a 130, ambas inclusive).
6. En opinión del investigador, el tratamiento intravenoso está justificado y es viable.
7. Presencia de infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o parcheados compatibles con una neumonía bacteriana aguda en un estudio de imágenes pulmonar (p. ej., radiografía de tórax [RxT] [posteroanterior y lateral preferiblemente, un solo plano es aceptable si es concluyente] o tomografía computarizada [TC] de tórax) en las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador puede interpretar el estudio de imágenes para decidir si el paciente es apto para la inclusión. No obstante, también puede interpretarlo el radiólogo local.
8. Mujeres sin capacidad de procrear: estériles por métodos quirúrgicos (p. ej., ligadura de trompas) o al menos 2 años de posmenopausia
9. Las mujeres con capacidad de procrear (incluidas las mujeres con menos de 2 años de posmenopausia) deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la inclusión y deben acceder a usar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, diafragma más espermicida o preservativo masculino más espermicida, anticonceptivo oral combinado con un segundo método, implante anticonceptivo, anticonceptivo inyectable, dispositivo intrauterino permanente, abstinencia sexual o pareja con vasectomía) durante su participación en el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
10. Los varones deben acceder a usar un método anticonceptivo de doble barrera (preservativo más espermicida o diafragma más espermicida) durante su participación en el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio, o el paciente varón o su pareja femenina deben haber sido esterilizados quirúrgicamente (p. ej., vasectomía o ligadura de trompas) o la pareja femenina debe ser posmenopáusica.
11. El paciente ha firmado y fechado voluntariamente el FCI aprobado por el Comité ético de investigación clínica (CEIC) antes de que se realice ninguno de los procedimientos de selección específicos del estudio.
12. El paciente debe ser capaz de acudir a todas las visitas del estudio y de acatar todos los procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Neumonía asociada a respirador.
2. Obstrucción bronquial anatómica/patológica conocida o antecedentes de bronquiectasias o diagnóstico de EPOC grave, definida como un volumen espiratorio máximo en 1 seg/capacidad vital forzada (VEMS1/CVF) <70 % y VEMS1 < 50 % del valor predicho. Nota: No se excluirá a los pacientes con EPOC menos grave. Los pacientes con EPOC sin resultado confirmado de VEMS1/CVF o VEMS1 pueden participar si la EPOC no es grave en opinión del Inv.
3. Diagnóstico actual:
a. Neumonía micótica
b. Neumonía por Pneumocystis jiroveci
c. Neumonía por aspiración
d. Otras causas no infecciosas de los infiltrados pulmonares (embolia pulmonar, neumonía por hipersensibilidad o insuficiencia cardíaca congestiva)
e. Cáncer de pulmón primario o metastásico
f. Fibrosis quística
g. Tuberculosis, activa o sospechada
h. Empiema (excepto derrames paraneumónicos estériles)
4. Presencia de neumonía diagnosticada debida a un patógeno resistente a moxifloxacino o a solitromicina.
5. Hospitalización en los 90 días antes o residencia en un centro de cuidados a largo plazo (cuidados especializados de enfermería) en los 30 días antes del inicio de los síntomas (neumonía nosocomial).
6. Cualquier proceso que pudiera afectar a la absorción de los fármacos, p. ej., después de una gastrectomía.
7. Antecedentes de colitis postantibiótico en los últimos 3 meses.
8. Media del QTcF (intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia) mayor de 460 ms en el electrocardiograma (ECG) de resumen (o por triplicado) durante la selección.
9. Uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia (quinidina o procainamida) o III (amiodarona o sotalol).
10. Uso concomitante de fármacos, alimentos o productos de herboristería inhibidores moderados o potentes de las isoenzimas del CYP3A4: antimicóticos orales (ketoconazol, itraconazol, posaconazol, fluconazol y voriconazol), inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (ritonavir y saquinavir), inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) (boceprevir y telaprevir), nefazodona, fluvoxamina, conivaptán, diltiazem, verapamilo, aprepitant, ticlopidina, crizotinib o imatinib, zumo de pomelo o pomelo.
11. Cualquier uso en los 7 días antes de fármacos o productos de herboristería inductores moderados o potentes de las isoenzimas del CYP3A4: hierba de San Juan, rifampicina, rifabutina, antiepilépticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rufinamida), modafinilo, armodafinilo, etraverina, efavirenz o bosentán.
12. Se necesita utilizar actualmente fármacos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados principalmente por el CYP3A4 o transportados por la P-glucoproteína (P-gp), con los cuales la interacción farmacológica con solitromicina podría dar lugar a exposiciones más altas y, posiblemente, no seguras, a ellos: p. ej., sustratos de la P-gp digoxina o colchicina y sustratos del CYP3A4 alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, midazolam, pimozida, quinidine, sirolimús, tacrolimús, everolimús y terfenadina.
13. El paciente recibe o espera recibir una dosis diaria >= 20 mg de prednisona sistémica o equivalente dentro del periodo que comienza 14 días antes de la inscripción. Nota: se permite que los pacientes reciban un ciclo breve y en el momento agudo de metilprednisolona o prednisona (o equivalente) para el tratamiento de una exacerbación de la EPOC o de enfermedad reactiva de las vías respiratorias en asmáticos.
14. Quimioterapia o radioterapia citotóxicas en los últimos 3 meses.
15. Antecedentes de insuficiencia renal, hepática o hematológica en curso y significativa. Tratamiento actual de la infección por el VHC.
16. Cualquiera de los siguientes resultados analíticos:
a. Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 ml/min, calculado según Cockroft-Gault
b. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
c. Bilirrubina total > 2 veces el LSN
d. Plaquetas < 50.000 células/mm3
17. Infección por el VIH conocida
18. Antecedentes conocidos de miastenia gravis
19. Mujeres embarazadas/lactantes
20. Aleatorización previa en este protocolo
21. Cualquier fármaco en fase de investigación recibido en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Afecciones concomitantes que requieran tratamiento antibacteriano que pueda ser eficaz en la NBE actual.
23. Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a fluoroquinolonas o antibióticos macrólidos.
24. Antecedentes de tendinopatía por uso de fluoroquinolonas.
25. Presentación clínica con neumonía que podría requerir ventilación mecánica.
26. Afecciones concomitante que, en opinión del Inv., pudiera impedir la evaluación de la respuesta o hiciera improbable completar el ciclo previsto de tratamiento y seguimiento (una esperanza de vida < 30 días).

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia: El criterio de valoración principal es la respuesta clínica temprana evaluada a las 72 horas (± 12 horas) después de la primera dosis del fármaco del estudio en la población IT.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia: el número y porcentaje de pacientes clasificados como respuesta, no respuesta e indeterminados en el criterio principal de valoración de la eficacia de respuesta clínica temprana.
El número y porcentaje de pacientes clasificados como respuesta, no respuesta e indeterminados en el criterio principal de valoración de la eficacia de respuesta clínica temprana en la población ITm y se calculará el IC al 95 % bilateral de la diferencia de las tasas de respuesta utilizando una prueba Z corregida por continuidad. No obstante, la prueba formal de NI se realizará en la población combinada ponderada (basada en la variancia inversa de cada tamaño del efecto) de este estudio y del segundo estudio de NI en la NBE.
El número y porcentaje de pacientes de cada grupo de tratamiento con una evaluación de éxito clínico, de fracaso clínico o indeterminada por el investigador (por definición, los casos indeterminados no se incluyen en la población CE). Asimismo, se calcularán los IC al 95 % no ajustados bilaterales de la diferencia en las tasas de éxito clínico.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la no inferioridad (NI) de la tasa de respuesta clínica temprana (definida como la
mejoría a las 72 [-12/ +36] horas después de la primera dosis del fármaco del estudio) en al menos 2 de los 4 síntomas cardinales siguientes: tos, disnea, dolor torácico y producción de esputo (sin empeoramiento de ninguno de ellos), con la administración intravenosa (i.v.) a oral de solitromicina oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en pacientes adultos con neumonía bacteriana extrahospitalaria (NBE) en la población por intención de tratar (IT).

OBJETIVO SECUNDARIO Det. la NI de la tasa de respuesta clínica temprana:
_72(-12/+36) h. tras 1ª dosis de solitromicina en comparación con moxifloxacino en la población ITm.
_de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino en la población ITm.
_en al menos 2 de los 4 síntomas cardinales: tos, disnea, dolor torácico y producción de esputo (sin empeoramiento de ninguno) y mejoría de constantes vitales observada con solitromicina intravenosa (i.v.) a vía oral, comparada con la observada con moxifloxacino i.v. a vía oral en pacientes adultos con NBE en población IT.
- Det. las tasas de éxito clínico total de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en visita S-CP, 5-10 días tras la última dosis del fármaco del estudio en las poblaciones IT y S-CE.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de solitromicina i.v. a oral en comparación con moxifloxacino i.v. a oral en pacientes adultos con NBE.
- Evaluar la FC de solitromicina i.v. a oral en pacientes adultos con NBE.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Eficacia: respuesta clínica temprana -72 horas (±12 horas) tras la primera dosis del fármaco del estudio.
Seguridad: en todas las visitas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -FdT en el día 7 (+2 días)
- S-CP 5-10 días después de la última dosis del fármaco del estudio (Día 12-17).

JUSTIFICACION La NBE es una infección aguda del parénquima pulmonar asociada a síntomas como fiebre o hipotermia, escalofríos, tiritona, tos, dolor torácico y/o disnea. Es un problema de salud pública internacional asociado a una considerable morbilidad y mortalidad. La aparición rápida y generalizada de patógenos resistentes a antibióticos, como Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos, ha requerido nuevos antibióticos activos contra este y a otros patógenos de la NBE. Los macrólidos han sido los antibióticos preferidos para el tratamiento de la NBE por su amplio espectro de actividad, que abarca neumococos y patógenos atípicos como Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. La solitromicina es un nuevo fluorocetólido con una actividad excelente frente a S. pneumoniae resistentes y otros patógenos bacterianos respiratorios típicos y atípicos. Se demostró que la eficacia de la solitromicina oral es comparable a la del levofloxacino oral (750 mg 1 v/d) en un estudio en fase 2 en NBE.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 860.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/08/2014. FECHA DICTAMEN 10/04/2015. FECHA INICIO PREVISTA 13/06/2014. FECHA INICIO REAL 05/11/2014. FECHA FIN ESPAÑA 14/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cempra Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 6320 Quadrangle Drive, Suite 360 NC 27517 Chapel Hill. PERSONA DE CONTACTO INC Research - Regulatory Project Manager. TELÉFONO +44 1276 481000. FINANCIADOR Cempra Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 5: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE. LOCALIDAD CENTRO ALICANTE/ALACANT. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neumología y alergia respiratoria.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Unidad de Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 10: HOSPITAL DE TORREJON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREJON. LOCALIDAD CENTRO TORREJÓN DE ARDOZ. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS. LOCALIDAD CENTRO REUS. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 12: HOSPITAL DE MATARÓ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MATARÓ. LOCALIDAD CENTRO MATARÓ. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: moxifloxacin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Avelox, moxifloxacin. CÓDIGO NA. DETALLE 7 days. PRINCIPIOS ACTIVOS moxifloxacin. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: solithromycin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Solithromycin, 200 mg capsules. CÓDIGO CEM-101. DETALLE 6 days. PRINCIPIOS ACTIVOS solithromycin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: solithromycin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Solithromycin. CÓDIGO CEM-101. DETALLE 7 days. PRINCIPIOS ACTIVOS solithromycin. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: moxifloxacin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Avelox, moxifloxacin, 400 mg. CÓDIGO NA. DETALLE 6 days. PRINCIPIOS ACTIVOS moxifloxacin. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.