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ESTUDIO MULTICÉNTRICO EN PARAGUAS EN FASE Ib/II SIN ENMASCARAMIENTO Y ALEATORIZADO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS BASADOS EN MÚLTIPLES INMUNOTERAPIAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO METASTÁSICO (MORPHEUS-CMTN).

Fecha: 2018-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002038-21.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE
COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS BASADOS EN MÚLTIPLES
INMUNOTERAPIAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE
NEGATIVO METASTÁSICO (MORPHEUS-CMTN).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO MULTICÉNTRICO EN PARAGUAS EN FASE Ib/II SIN ENMASCARAMIENTO Y ALEATORIZADO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA
SEGURIDAD DE COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS BASADOS EN
MÚLTIPLES INMUNOTERAPIAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA
TRIPLE NEGATIVO METASTÁSICO (MORPHEUS-CMTN).

INDICACIÓN PÚBLICA CMTN se refiere a un tipo de cáncer de mama que no expresa los genes de eceptor de estrógeno, receptor de progesterona o HER2 / neu.

INDICACIÓN CIENTÍFICA CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO METASTÁSICO (MORPHEUS-CMTN).

CRITERIOS INCLUSIÓN - Edad # 18 años - Estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG - CMTN
metastásico o localmente avanzado documentado mediante pruebas histológicas -Apto para el monotratamiento con capecitabina - Indicios objetivos o en las pruebas radiológicas que indiquen recidiva o evolución de la enfermedad tras una línea de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico - Esperanza de vida # 3 meses
- Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o estado de otros biomarcadores mediante una prueba central Fase I y Fase 2 - Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según la v. 1.1 del RECIST - Tumor accesible para biopsia - Función
hematológica y del órgano afectado adecuada - Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14días previos al inicio del tratamiento del estudio - Resultado negativo en la prueba
del VIH en el momento de la selección, en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), en la prueba del virus de la hepatitis C (VHC) o resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en el momento de la selección -
Para mujeres en edad fértil: acceder a mantener la abstinencia (abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos indicados para cada grupo de tratamiento específico - Para hombres: acceder a mantener la abstinencia
(abstenerse del coito heterosexual) o a utilizar los métodos anticonceptivos específicos de cada grupo, así como acceder a no donar esperma durante el tiempo especificado para cada grupo de tratamiento específico - Estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala ECOG - Pacientes asignados de forma aleatoria al grupo
de control durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad inaceptable, siempre que se obtenga la autorización del supervisor médico para participar en la fase 2, o evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST mientras reciben el tratamiento de control -
Pacientes asignados de forma aleatoria a un grupo experimental durante la fase 1:poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de tres meses tras padecer una toxicidad no asociada a atezolizumab, evolución de la enfermedad según la v. 1.1 del RECIST o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador,
mientras reciben el tratamiento de la fase 1 - Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1 (si el investigador lo considera factible desde un punto de vista clínico).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Fase 1 - Tto anterior bloqueo punto control inmunitario o coestimuladores de linfocitos T, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
- Haber recibido un tto experimental en 28 días previos inicio del tto estudio, tto sistémico para CMTN en 2 semanas o 5 semividas fármaco previas al D1C1 -
Acontecimientos adversos a causa de tto antineoplásico anterior q no se hayan resuelto a grado # 1 ni mejorado, con excepción de alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica grado # 2 - Antecedentes reacciones graves e imprevistas al tto con fluoropirimidina - Ausencia completa conocida actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa Fases 1 y 2 - Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o
ascitis q requieran procedimientos drenaje recurrentes (1/mes o más frecuencia), dolor no controlado relacionado con tumor, Hipercalciemia no controlada o intomática - Metástasis del SNC sintomática, no tratada o con evolución activa -
Antecedentes enfermedad leptomeníngea, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis provocada por fármacos, neumonitis idiopática o indicios de neumonitis activa en tomografía axial computarizada de tórax en el momento de
selección y neoplasia maligna distinta al cáncer de mama en 2 años anteriores a selección, antecedentes reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas fusión, antecedentes enfermedad autoinmune o deficiencia inmune. - Tuberculosis activa y cardiovasculopatía significativa - Hemorragia de grado # 3 o episodio hemorrágico en 28 días previos
al inicio del tto del estudio - Antecedente alotrasplante células madre o trasplante órganos sólidos previos - Tto con una vacuna atenuada elaborada con microbios vivos en 4 semanas previas al inicio tto del estudio o previsión de necesidad de vacuna durante el tto con atezo o en los 5 meses posteriores a la última dosis de atezo. - Hipersensibilidad conocida a productos producidos de células ovario dehámster chino o anticuerpos recombinantes humanos Atezolizumab + Ipatasertib
Fase 1 - Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia no controlada o sin tratar de grado # 2 - Antecedentes diabetes mellitus de tipo I o II q requiera insulina y antecedentes o presencia, en opinión del IP, de anomalías significativas dpv clínico en ECG - Síndrome QT largo congénito o intervalo QT corregido en selección
mediante fórmula de Fridericia > 480 ms - Tto con inductores potentes del CYP3A4 en 4 semanas o 5 semividas eliminación del fármaco, lo q sea más largo, previas al nicio del tto con fármacoestudio Atezolizumab + SGN-LIV1A fase 1 - Tto previo con
SGN-LIV1A o tto previo con un fármaco biológico basado en monometil auristatina
E - Neuropatía grado # 2 - Hipersensibilidad conocida a cualquiera de excipientes de formulación de SGN-LIV1A - Radioterapia en 2 sem previas a la 1ª dosis fármaco estudio - Antecedentes documentados de episodios cerebrovasculares, angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos indicativos de
insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV, según los criterios de la NYHA, en los 6 meses previos a la inclusión estudio Atezolizumab + Bevacizumab fase 1 - Hipertensión arterial mal controlada, definida como presión arterial sistólica, PA,valor de la PA consistirá en promedio de # 3 lecturas de la PA obtenidas en # 2
sesiones - Antecedentes crisis hipertensivas o encefalopatías hipertensivas -
Cardiovasculopatía importante en 6 meses previos aD1 - Antecedentes de hemoptisis en mes previo al D1 y fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, obstrucción intestinal o signos o
síntomas clínicos obstrucción gastrointestinalen los 6 meses previos al D1 - Indicios diátesis hemorrágica o coagulopatía import, aire en cavidad abdominal no explicado por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente - Cáncer metastásico q
afecta a vías respiratorias o vasos sanguíneos pples o masas tumorales
mediastínicas gran volumen localizadas centralmente - Radioterapia en 28 días previos o radioterapia abdominal/pélvica en 60 días previos al D1C1, con excepción de radioterapia paliativa para lesiones óseas en los 7 días previos al D1C1 -
Procedimientos quirúrgicos importantes, biopsia abierta o lesión traumática importante en 28 días previos al D1C1; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal importante en los 60 días previos al
D1C1 Atezolizumab + Bevacizumab + Cobimetinib fase 1 - Cualquiera de criterios de exclusión para grupo Atezo+Bev - Fracción eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de normalidad institucional o inferior al 50 % -
Antecedentes o indicios de patologías retinianas durante examen oftalmológico Atezo+quimio fase 2 - Incapacidad de tolerar atezolizumab durante la fase 1 -
Pacientes con síndrome del QT largo congénito.

VARIABLES PRINCIPALES 1. SG Fases 1 y 2 1. Incidencia, carácter y gravedad de los acontecimientos
adversos y las alteraciones analíticas según los criterios CTCAE del NCI (v. 4.0) 2.
Alteración de las constantes vitales y los parámetros del ECG con respecto al valor
basal 3. Alteración de los resultados de los análisis clínicos específicos con
respecto al valor basal 4. Concentración plasmática o sérica de cada fármaco en
puntos temporales específicos 5. Para fármacos cuya formación de AAF se mide:
presencia de AAF durante el estudio relativa a la presencia de AAF en el momento
basal.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. SSP
2. TCE
3. SG
4. DdR
5. SG en tiempos específicos.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en
inmunoterapias durante la fase 1 basada en la tasa de respuesta objetiva (TRO) ases 1 y 2
- Evaluar la seguridad de combinaciones de tratamientos basados en
inmunoterapias - Establecer el perfil farmacocinético de fármacos que se dministran como parte de una combinación de tratamientos basados en nmunoterapias - Evaluar la respuesta inmunitaria a los fármacos que se administran como parte de una combinación de tratamientos basados en nmunoterapias.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en
inmunoterapias durante la fase 1 basados en supervivencia sin progresión (SSP), tasa de control de la enfermedad (TCE), supervivencia global (SG), SG en tiempos específicos y duración de la respuesta (DdR).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase 1 1. Aproximadamente hasta 4 años Fases 1 y 2 1-3. Aproximadamente hasta
4 años. 4-5: Atezo+Ipat: Atezo: D1C1-4, 8, 12, 16 y Ipat(PK): D15C1; Atezo +
SGN-LIV1A: atezo y SGN-LIV1A : D1C1-4,8,12,16 y SGN-LIV1A (PK): D8,15C1;
Atezo +Bev and Atezo + Capecitabine: Atezo: D1C1-4,8,12,16;Atezo + Bev + Cob:
Atezo: D1C1-4,8,12,16; Cobi(PK): D15C1;Atezo + Chemo
(Carboplatin/Gemcitabine/Eribulin): Atezo: D1C1-4,8,12,16.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-4: aproximadamente hasta 4 años 5.
Cada año hasta 4 años.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio multicéntrico en paraguas en fase Ib/II sin enmascaramiento y aleatorizado para evaluar la eficacia y la seguridad de combinaciones de tratamientos basados en múltiples inmunoterapias en pacientes con CMTN metastásico
El estudio se ha diseñado de manera que presenta flexibilidad para abrir nuevos grupos de tratamiento a medida que estén disponibles nuevos tratamientos, para cerrar grupos de tratamiento existentes en los que se demuestre una actividad clínica mínima o una toxicidad inaceptable, o para modificar la población de pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 110.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/06/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 14/06/2018. FECHA DICTAMEN 29/05/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2018. FECHA INICIO REAL 27/06/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffman-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4047 Basel. PERSONA DE CONTACTO Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO 34 91 325. FAX 34 91 324. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/06/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/09/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/06/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 18/06/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Capecitabine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xeloda. NOMBRE CIENTÍFICO Capecitabine. CÓDIGO RO0091978. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS Capecitabine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01BC06 - CAPECITABINA.

MEDICAMENTO 2: IPATASERTIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ipatasertib. CÓDIGO RO5532961. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS IPATASERTIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO SGN-LIV1A. CÓDIGO RO7235441. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: ERIBULIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Halaven 0.44. NOMBRE CIENTÍFICO Eribulin. DETALLE 1.4 mg/m2 by IV infusion on Day 1 and Day 8 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. PRINCIPIOS ACTIVOS ERIBULIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: Cobimetiinb

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cobimetinib. CÓDIGO RO5514041. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS Cobimetiinb. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: Carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin 10 mg/ml Intravenous Infusion until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE 2 mg/mL x min will be administered by IV injection on Days 1 and 8 of each 21-day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS Carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 7: Gemcitabine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine 10 mg/ml, solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE 1000 mg/m2 on Days 1 and 8 of each 21-day cycle until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator. PRINCIPIOS ACTIVOS Gemcitabine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 8: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO RO551267. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 9: BEVACIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Avastin. NOMBRE CIENTÍFICO Bevacizumab. CÓDIGO RO4876646. DETALLE Patients will continue to receive treatment until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit as determined by the investigator after an integrated assessment of radiographic and biochemical data, local biopsy results, and clinical status. PRINCIPIOS ACTIVOS BEVACIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC07 - BEVACIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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