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Estudio multicéntrico de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de búsqueda de dosis, para evaluar la eficacia y la seguridad de CC-90001 en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis hepática en estadio 3 o 4.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004431-79.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de CC-90001 en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis hepática en estadio 3 o 4.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de búsqueda de dosis, para evaluar la eficacia y la seguridad de CC-90001 en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis hepática en estadio 3 o 4.

INDICACIÓN PÚBLICA Diagnóstico confirmado de Esteatoshepatitis No Alcohólica (EHNA) y fibrosis en estadio 3 o 4.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Diagnóstico confirmado de EHNA y fibrosis en estadio 3 o 4 según el Sistema de puntuación histológica de la Clinical Research Network (CRN) para la EHNA y con una puntuación de actividad de la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) de 4 o más, con una puntuación de al menos 1 para cada uno de los tres componentes (esteatosis, balonamiento hepatocelular e inflamación lobulillar).

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en el estudio, los sujetos deberán cumplir los criterios siguientes:
1. Varón o mujer y edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consent. inf.
2. Comprensión y firma voluntaria del consent. inf. antes de realizar ninguna de las eval. y proced. relacionados con el estudio.
3. Disposición y capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del prot.
4. Diagn. de EHNA con presencia de fibrosis en estadio 3 o 4 según la interpretación centraliz. del sist. de punt. histológica NASH CRN y una punt. NAS (Punt. de actividad de la EHNA) de 4 o superior, con una punt. mín. de 1 en cada uno de los tres comp. (esteatosis punt. de 0 a 3, degeneración balonizante puntuada de 0 a 2 e inflam. lobulillar punt. de 0 a 3) en los 6 meses previos a la selec. Nota: Los sujetos q no dispongan de muestras histopat. procedentes de una biop. hepática previa obtenida en los 6 meses previos a la selec. y disp. para interp. centraliz. deberán someterse a una biopsia hepática durante la fase de selec. En el Apéndice B y el Ap. C se describe un algoritmo para ayudar a det. q sujetos potenciales podrán someterse a una biopsia hepática (véase la Secc. 6.1 para obtener más detalles).
5. En caso de enviarse muestras histopatológicas procedentes de una biopsia hepática histórica, el sujeto no debe estar recibiendo tratamiento específico para la EHNA o deberá haberse documentado q el peso del sujeto se ha mantenido estable desde dicha biopsia (es decir, con una dif. no superior al 5 % cuando la biopsia se haya obtenido entre 4 y 6 meses antes de la selecc. o no superior al 2,5 % cuando se haya obtenido menos de 4 meses antes de la selecc.).
6. En caso de estar recibiendo alguno de los fárm. siguientes, las dosis deberán haberse mantenido estables durante 3 meses antes de la selec. y el sujeto deberá comprometerse a mantenerlas estables durante el estudio, a menos q sea necesario ajustarlas por motivos de seg.: vit E, ácido ursodesoxicólico, gemfibrozilo, metformina, inhib. del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (p. ej., canagliflozina), inhib. de la dipeptidil peptidasa-4 ('gliptinas', como sitagliptina) y agonistas del péptido glucagonoide-1 (p. ej., liraglutida [1,2 o 1,8 mg 1v/día] por indicaciones distintas de la pérdida de peso). Nota: si se envía una biopsia hepática histórica, las dosis de los medicamentos antes indicados deberán haberse mantenido estables durante los 3 meses previos a la biopsia y las dosis se tendrán q mantener estables durante la selección y durante el transcurso del estudio.
7. En caso de estar recibiendo tiazolidinodionas (p. ej, pioglitazona) o vitamina E, las dosis deberán haberse mantenido estables durante 6 meses antes de la selección. Nota: si se envía una biopsia hepática histórica, las dosis de los medicamentos antes indicados deberán haberse mantenido estables durante los 3 meses previos a la biopsia y las dosis se tendrán que mantener estables durante la selección y durante el transcurso del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil (MEF) tendrán q:
a. Tener dos pruebas de embarazo negativas comprobadas por el invest. antes de empezar a recibir el producto en investigación (PEI). Acceder a someterse a pruebas de emb. periódicam. durante el estudio y después de finalizar el tto. del estudio. Esto será aplicable incluso a las muj. q practiquen abstinencia completa* de relaciones heterosex.
b. Comprometerse a practicar abstinencia completa* de relaciones heterosex. (q deberá revisarse mensualm. y documentarse) o a utilizar dos métodos anticoncep. eficaces (uno de ellos muy eficaz) al mismo tiempo y ser capaz de cumplirlo, sin interrupción, 28 d antes de empezar a recibir el PEI, durante el tto. del estudio (incluidas las interrupciones de la admón) y hasta 28 d después de susp. el PEI.
Los métodos anticonc. aprobados son:
¿ Cualquiera de los siguientes métodos anticonc. muy eficaces: anticonc. hormonales (p. ej., anticonc. orales, anillo intravaginal, parche transd., inyección o implante), dispositivo intraut. (DIU), lig. de trompas o pareja con vasectomía.
Nota: Ciertos medicam. pueden red. la eficacia de los anticonc. hormonales durante y hasta un mes después de interrumpir estos ttos. concomitantes.
¿ Cualquier método eficaz, por ej., preservativo.
9. Los varones tendrán q:
Practicar abstinencia completa* (q deberá revisarse mensualm.) o comprom. a utilizar preservativo de látex o sin látex no elab. con memb. naturales (animales) (p. ej., poliuretano) durante las relaciones sex. con una mujer embarazada o en edad fértil mientras participe en el estudio, durante las interrup. de la admón y hasta al menos 28 días desp. de suspender el PEI, aunq se haya sometido a una vasectomía con éxito.
*La abst. completa es aceptable si es concord.con el modo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abst. periódica (p. ej., mét. del calend., de la ovulación, sintotérmico o postov.) y el coito interr. no son mét. anticonc. aceptables.).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de cualquier trastorno médico, anomalía analítica (aparte de las discrasias relacionadas con la EHNA) o enfermedad psiquiátrica importante que pueda dificultar la capacidad de interpretar los datos, impedir la participación del sujeto o suponer un riesgo inaceptable para el sujeto en caso de que participara en el estudio.
2. Antecedentes o signos de hepatopatía descompensada, como ascitis clínica, encefalopatía hepática o varices hemorrágicas.
3. Hepatitis y fibrosis más probablemente relacionadas con etiologías distintas de la EHNA como, entre otras, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, infección por el virus de la hepatitis B (VHB), infección por el virus de la hepatitis C (VHC), cirrosis esclerosante primaria, colangitis biliar primaria, enfermedad de Wilson, déficit de ¿1-antitripsina, hemocromatosis o sobrecarga de hierro y hepatopatía medicamentosa.
4. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 8 % en la fase de selección.
5. Presencia de datos de empeoramiento de la función hepática según dos pruebas de función hepática obtenidas durante la fase de selección (véase la Sección 6.1).
6. Intervalo QTcF > 450 ms.
7. Antecedentes de trasplante de hígado o cirugía bariátrica o es probable que el sujeto se someta a un trasplante de hígado o a cirugía bariátrica durante el estudio.
8. Abuso actual o previo de drogas o consumo importante de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos en el año previo a la selección. El consumo importante de alcohol se define como más de 420 ml por semana en las mujeres y más de 630 ml por semana en los varones, por término medio (30 ml de alcohol están presentes en una cerveza de 360 ml, un vaso de vino de 120 ml o una medida de 30 ml de una bebida alcohólica con una graduación del 40 %).
9. Concentración urinaria de etilglucurónido (EtG) > 500 ng/ml en la fase de selección.
10. Uso de fármacos asociados históricamente a esteatosis hepática no alcohólica durante más de 2 semanas consecutivas en el año previo a la aleatorización o de fármacos causantes de hepatotoxicidad como, por ejemplo, paracetamol en dosis > 3 g/día y niacina en dosis > 2 g/día en las 2 semanas previas a la aleatorización.
11. Tratamiento con cualquier biofármaco o inhibidores de citoquinas en los 3 meses previos a la selección.
12. Uso de medicamentos para adelgazar aprobados, en los 3 meses previos a la selección.
13. Antecedentes o presencia de infecciones bacterianas, víricas, micóticas, micobacterianas o de otro tipo recurrentes o cualquier otro episodio importante de infección con necesidad de hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos u orales en las 4 semanas previas a la visita de selección y en cualquier momento durante la fase de selección, hasta la primera dosis del PEI.
14. Antecedentes de tuberculosis activa o latente, a menos que exista documentación en la historia clínica de la finalización satisfactoria de un ciclo convencional de tratamiento que se considere apropiado, basándose en la prevalencia local de tuberculosis multirresistente y de conformidad con las directrices de la Organización Mundial de la Salud.
15. Haber tenido contacto doméstico con una persona con tuberculosis activa y no haber recibido profilaxis adecuada y documentada de la tuberculosis.
16. Antecedentes o cribado positivo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o inmunodeficiencias congénitas o adquiridas.
17. Antecedentes de un resultado positivo en el cribado de hepatitis B o C.
18. Antecedentes de valvuloplastia cardíaca con necesidad de tratamiento anticoagulante crónico.
19. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
20. Antecedentes de úlcera péptica hemorrágica o enfermedad diverticular hemorrágica en los últimos 5 años.
21. Presencia de dos pruebas de sangre oculta en heces positivas durante la fase de selección, obtenidas con 4 semanas de diferencia como mínimo.
22. Diabetes mellitus de tipo 1.
23. Antecedentes de neoplasia maligna.
24. Uso de cualquier medicamento que sea sustrato de los transportadores gp-P, BCRP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 y OCT2 y tenga un índice terapéutico estrecho.
25. Uso de inhibidores potentes de la enzima CYP3A (véase el Apéndice G y el siguiente enlace a la lista de inhibidores potentes de la enzima CYP3A: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers).
26. Uso de antagonistas de la vitamina K en las 2 semanas previas a la selección.
27. Embarazo o lactancia.
28. Hipersensibilidad conocida a CC-90001 o a cualquier otro componente del PEI.
29. Participación en cualquier estudio de investigación de un fármaco experimental en el mes previo a la selección o el período equivalente a 5 semividas farmacocinéticas o farmacodinámicas, lo que suponga más tiempo.
30. Uso previo de ácido obeticólico o participación en un ensayo clínico sobre el ác. obeticólico.
31. Antecedentes de síndrome de Gilbert.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de sujetos que logren una mejoría ¿ 1 estadio de la fibrosis hepática según el sistema de puntuación histológica NASH CRN (únicamente en los sujetos en estadio 3).

VARIABLES SECUNDARIAS Evaluación combinada de la puntuación de fibrosis hepática y la esteatohepatitis, puntuación NAS (Puntuación de actividad de la esteatosis hepática no alcohólica), resolución de la EHNA, progresión a cirrosis, mediciones de la rigidez hepática (MRH) mediante elastografía por resonancia magnética (ERM) bidimensional, fracción grasa por densidad protónica en la resonancia magnética (RM-FGDP), bioquímica hepática, parámetros metabólicos, relación dosis-respuesta, seguridad, farmacocinética (FC).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio consiste en evaluar el efecto de CC-90001 oral, administrado una vez al día, en comparación con placebo, sobre la histología hepática en sujetos con EHNA y fibrosis en estadio 3.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar los efectos de CC-90001 oral, administrado una vez al día, en comparación con placebo, en sujetos con EHNA y fibrosis en estadio 3 sobre:
- Criterios de valoración basados en la biopsia hepática.
- Criterios de valoración basados en los estudios de imagen hepáticos (ERM y RM-FGDP).
- Bioquímica hepática.
- Parámetros metabólicos.

¿ Evaluar los efectos de CC-90001 oral, administrado una vez al día, en comparación con placebo, en sujetos con EHNA y fibrosis en estadio 3 o 4, y en todos los sujetos combinados, sobre:
- Relación dosis-respuesta.
- Seguridad y tolerabilidad.
- Farmacocinética (FC).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 52.
Seguridad hasta la semana 106.
FC: Día 1 y semana 4.
Bioquímica hepática y parámetros metabólicos: Hasta la semana 52.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 07/01/2020. FECHA DICTAMEN 26/09/2019. FECHA INICIO PREVISTA 16/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +34 91 4229000. FAX . FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 07/01/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 07/01/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 07/01/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 07/01/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 07/01/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CC-90001. CÓDIGO CC-90001. DETALLE Subjects will participate for a maximum of 114 weeks in this study, which includes up to an 8- week Screening Phase; a 50-week Double-blind Placebo-controlled Phase; a 52-week Double-blind Active Phase; and 4 weeks Post-Treat Observational FU Phase. PRINCIPIOS ACTIVOS -. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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