ENSAYO CLÍNICO FASE III DOBLE CIEGO, RANDOMIZADO , CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE ATEZOLIZUMAB O PLACEBO EN COMBINACIÓN CON DOXORUBICINA+ CICLOFOSFAMIDA COMO TRATAMIENTO NEOADYUVANTE, SEGUIDO DE PACLITAXEL +TRASTUZUMAB+PERTUZUMAB, EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA PRECOZ HER2-POSITIVO.

Fecha: 2019-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001881-40.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE ATEZOLIZUMAB O PLACEBO EN COMBINACIÓN CON DOXORUBICINA+ CICLOFOSFAMIDA COMO TRATAMIENTO NEOADYUVANTE, SEGUIDO DE PACLITAXEL +TRASTUZUMAB+PERTUZUMAB, EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA PRECOZ HER2-POSITIVO.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO FASE III DOBLE CIEGO, RANDOMIZADO , CONTROLADO CON PLACEBO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE ATEZOLIZUMAB O PLACEBO EN COMBINACIÓN CON DOXORUBICINA+ CICLOFOSFAMIDA COMO TRATAMIENTO NEOADYUVANTE, SEGUIDO DE PACLITAXEL +TRASTUZUMAB+PERTUZUMAB, EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA PRECOZ HER2-POSITIVO.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama positivo para receptor HER2 se refiere a un cáncer que es positivo para la proteína HER2 que estimula el crecimiento de las células cancerígenas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama positivo para receptor HER2.

CRITERIOS INCLUSIÓN · Firmar el formulario de consentimiento informado
· Tener ³ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado
· Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador
· Se requiere el diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER2-positivo y del estado de receptores hormonales y de PD-L1, documentado mediante el análisis en el laboratorio central de una muestra representativa de tejido tumoral.
El tumor de mama primario debe ser >2 cm, medido en la evaluación radiológica
· Estadio en el momento de la presentación clínica: T2-T4, N1-N3, M0 determinado basándose en el sistema de estadificación de la AJCC, 8ª edición (específicamente, de acuerdo con las normas del Anatomic Stage Group)
· La confirmación histopatológica de la afectación ganglionar por el tumor se debe determinar mediante aspirado con aguja fina o biopsia con aguja gruesa. No está permitida la escisión quirúrgica de los ganglios linfáticos (biopsia del ganglio centinela y de ganglios linfáticos axilares).
· Los pacientes con tumores multifocales (más de un tumor confinado al mismo cuadrante que el tumor primario) o multicéntricos (varios tumores en más de un cuadrante) son elegibles siempre que se tomen muestras de todas las diferentes lesiones y se confirme que son HER2-positivo en el laboratorio central.
· En los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico, se debe medir la lesión de mayor tamaño para determinar el estadio T.
· Los pacientes con cáncer de mama bilateral sincrónico invasivo son elegibles siempre que ambas lesiones sean HER2-positivo.
· En el caso del cáncer de mama bilateral, el investigador debe decir prospectivamente qué lado se utilizará para la evaluación de la variable principal.
· Aceptación por parte del paciente a someterse a una intervención quirúrgica adecuada, incluyendo linfadenectomía axilar y mastectomía parcial o total, después de completar el tratamiento neoadyuvante
· Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
FEVI basal ³ 55%, valorada en ecocardiograma (ECO) o angiografía radioisotópica (MUGA)
· Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio siguientes obtenidos en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Prueba de VIH negativa en el período de selección
· Prueba negativa para el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en el período de selección
· Prueba negativa total para anticuerpos contra el núcleo del virus de hepatitis B (HBcAb) en el período de selección o prueba positiva total para HBcAb, seguida de una prueba de ADN negativa para el virus de la hepatitis B (VHB) en dicho período
Prueba negativa para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección o prueba positiva para anticuerpos contra VHC, seguida de una prueba de ARN negativa para VHC en dicho período
Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos
Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar semen.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Antecedentes de cáncer de mama invasivo
·Cáncer de mama en estadio IV (metastásico)
Tratamiento sistémico previo para cáncer de mama
·Tratamiento previo con antraciclinas o taxanos para cualquier neoplasia maligna
·Cáncer de mama ulcerado
·Biopsia por incisión y/o escisión del tumor primario y/o ganglios linfáticos axilares
·Procedimiento del ganglio centinela o linfadenectomía axilar antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante
·Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej. tasa de SG a 5 años >90%),tales como carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel distinto de melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente
·Disfunción cardiopulmonar, definida como cualquiera de las siguientes, antes de la randomización
Disnea en reposo
·Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias, incluyendo
aunque no exclusivamente, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune lupus eritematoso sistémico,artritis reumatoide,enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (se puede consultar el protocolo para ver una lista más amplia de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias)
Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax realizada en el período de selección
Tuberculosis activa
·Procedimientos de cirugía mayor,salvo que sean con fines diagnósticos, en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el estudio
·Infecciones graves en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteremia o neumonía grave
Tratamiento con antibióticos con fines terapéuticos en las 2 semanas previas (para los
antibióticos IV) o los 5 días previos (para los antibióticos orales) al inicio del tratamiento del estudio
Trasplante previo alogénico de células madre o de órganos sólidos
·Cualquier otra enfermedad,trastorno metabólico,hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico para los cuales está contraindicado el uso de un fármaco en investigación y que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento
Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarias durante el tratamiento con atezolizumab/placebo o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo
·Tratamiento con un agente en investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio
·Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores de puntos de control inmunitario,incluyendo inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos y anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1
· Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo,aunque no exclusivamente,interferones e interleuquina-2[IL-2]) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado)
· Tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos (incluyendo,aunque no exclusivamente, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e inhibidores del factor a de necrosis tumoral [TNF-a]) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el tratamiento del estudio
Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión
· Hipersensibilidad conocida a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab
· Alergia o hipersensibilidad conocidas a los componentes de las formulaciones de paclitaxel, ciclofosfamida o doxorubicina
· Alergia o hipersensibilidad conocidas a las formulaciones de trastuzumab o pertuzumab
· Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo, en los 6 meses siguientes a la última dosis de doxorubicina, en los 12 meses siguientes a la última dosis de ciclofosfamida, en los 6 meses siguientes a la última dosis de paclitaxel o en los 7 meses siguientes a la última dosis de trastuzumab y/o pertuzumab, lo que ocurra en último lugar.

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta completa patológica (RCp).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. pCR (ypT0/is ypN0) basado en el estado del receptor hormonal
2. pCR (ypT0/is ypN0) basado en el estado PD-L1 (IC 0; IC 1/2/3)
3. EFS
4. DFS
5. OS
6. Cambios medios y media de la puntuación basal en función (función, físico) y estado de salud global (SGA) / CVRS según el tiempo de evaluación, y entre los brazos de tratamiento evaluados por las escalas funcional y GHS / CVRS del EORTC QLQ-C30
7. Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con severidad determinada de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes del National Cancer Institute para Eventos Adversos, Versión 5.0
8. Cambio desde la línea basal en signos vitales específicos
9. Cambio desde el inicio en los resultados de pruebas de laboratorio clínico
10. Concentración sérica máxima observada [Cmax] y concentración sérica mínima en condiciones de estado estacionario dentro de un intervalo de dosificación [Cmin]) de las concentraciones de atezolizumab en suero en momentos específicos
11. Cmin para pertuzumab y trastuzumab en suero en momentos específicos
12. Incidencia de anticuerpos antifarmacos emergentes por tratamiento (ADA) para atezolizumab, trastuzumab y pertuzumab.

OBJETIVO PRINCIPAL En este estudio (que se conoce también como IMpassion050) se evaluará la eficacia y la seguridad de atezolizumab comparado con placebo cuando se administra en combinación con quimioterapia neoadyuvante con dosis densas de antraciclinas (doxorubicina + ciclofosfamida)
seguido de paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab (ddAC-PacHP) en pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo con alto riesgo de recurrencia (T2-4, N1-3, M0).

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar la eficacia de atezolizumab + ddAC-PacHP comparado con placebo + ddAC-PacHP en el entorno del cáncer de mama precoz (CMP), basándose en la siguiente variable respuesta completa patológica (RCp) inidice PD-L1, supervivencia libre de eventos, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global
Evaluar los resultados reportados por los pacientes (PRO) de función y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) asociados con atezolizumab + ddAC-PacHP comparado con ddAC-PacHP solo, mediante el European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30)
Evaluar la seguridad de atezolizumab + ddAC-PacHP comparada con placebo + ddAC-PacHP
Caracterizae el perfil farmacocinetico de atezolizumab, pertuzumab, y trastuzumab en combinación
Evaluar la respuesta inmune a atezolizumab, trastuzumab, and pertuzumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Finalización del tratamiento neoadjuvante y cirugía.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-2. Finalización del tratamiento neoadjuvante y cirugía
3-5. Fin de estudio
6. Día 1 de los ciclos 1-9, en el día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro y visita de seguimiento
7. Fin del periodo de tratamiento
8. Basal (día 1), día 1 de los ciclos 2-9, día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro
9. Basal (día 1), día 1 de los ciclos 2-9, día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro y visita de seguimiento
10-12 Día 1 del ciclo 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, en la visita de fin de tratamiento.

JUSTIFICACION Los datos clínicos alentadores que emergen en el campo de la inmunoterapia tumoral han demostrado que las terapias enfocadas en mejorar las respuestas de las células T contra el cáncer pueden resultar en un beneficio significativo para la supervivencia en pacientes con tumores malignos avanzados
Por lo tanto, la interrupción de la vía PD-L1 representa una estrategia atractiva para restaurar la inmunidad de células T específica de tumores.
La actuación sobre la vía PD-L1 con atezolizumab ha demostrado actividad en pacientes con neoplasias malignas avanzadas en los que las terapias estándar han fallado.
Si bien la inmunoterapia contra el cáncer ha demostrado resultados impresionantes en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, los datos emergentes sugieren que las respuestas a la inmunoterapia contra el cáncer pueden ser mejores cuando los agentes se administran en los cánceres en etapa temprana
La inmunoterapia contra el cáncer es un enfoque relativamente nuevo en los estudios de cáncer de mama
Con estos mecanismos de acción, la combinación de trastuzumab y pertuzumab con un inhibidor anti-PD-L1 como el atezolizumab podría mejorar aún más las respuestas inmunitarias antitumorales.
Se espera que la relación beneficio-riesgo para atezolizumab en combinación con trastuzumab, pertuzumab y quimioterapia sea aceptable en este contexto.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 283.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/01/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 22/01/2019. FECHA DICTAMEN 18/01/2019. FECHA INICIO PREVISTA 26/12/2018. FECHA INICIO REAL 06/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 4: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PERTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Perjeta. NOMBRE CIENTÍFICO Pertuzumab (rhuMAb 2C4). CÓDIGO RO4368451/F01. DETALLE 420 mg IV (with an initial 840-mg IV loading dose) Q3W for 4 cycles (Cycles 5-8)
420 mg IV (with an initial 840-mg IV loading dose) Q3W (cycles 9-22). PRINCIPIOS ACTIVOS PERTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC13 - PERTUZUMAB.

MEDICAMENTO 2: TRASTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Herceptin®. NOMBRE CIENTÍFICO Trastuzumab. CÓDIGO RO0452317/V03. DETALLE 6 mg/kg IV (with an initial 8-mg/kg IV loading dose) Q3W for 4 cycles (Cycles 5-8)
6 mg/kg IV (with an initial 8-mg/kg IV loading dose) Q3W (cycles 9-22). PRINCIPIOS ACTIVOS TRASTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tecentriq. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO RO5541267/F03. DETALLE 840 mg IV Q2W for 4 cycles (Cycles 1 - 4)
1200 mg IV Q3W for 4 cycles (Cycles 5-8)
Post-surgery 1200 mg IV Q3W (Cycles 9 -22). PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.