Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con grupos paralelos, de ausencia de inferioridad, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dolutegravir más lamivudina en comparación con dolutegravir más tenofovir/emtricitabina en adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente.

Fecha: 2016-07. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000459-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dolutegravir más lamivudina en comparación con dolutegravir más tenofovir/emtricitabina en pacientes infectados por el VIH-1 que no han sido tratados todavía.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con grupos paralelos, de ausencia de inferioridad, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dolutegravir más lamivudina en comparación con dolutegravir más tenofovir/emtricitabina en adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección por el VIH-1.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los sujetos elegibles deberán:
¿ ser capaces de comprender y cumplir los requisitos, instrucciones y restricciones del protocolo;
¿ tener probabilidades de finalizar el estudio según lo previsto;
¿ ser candidatos adecuados para participar en un ensayo clínico de investigación con medicación oral (por ejemplo, sin toxicomanía activa ni enfermedad orgánica importante aguda, o sin previsión de obligaciones laborales prolongadas en el extranjero).
Solo podrán participar en este estudio los sujetos que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Pacientes infectados por el VIH-1 con edad mínima de 18 años (o más cuando así lo exijan las leyes locales) en el momento de firmar el documento de consentimiento informado
2. ARN del VIH-1 de 1000 c/ml a 100.000 c/ml en la visita de selección. Si una revisión independiente de los datos acumulados de otros ensayos clínicos en los que se investigue la pauta doble de DTG y 3TC respalda el uso de este tratamiento, se abrirá el reclutamiento a los sujetos con un valor de ARN del VIH-1 de 1000 c/ml a <=500.000 c/ml en la visita de selección.
3. Sin tratamiento antirretroviral previo (definido como no más de 10 días de tratamiento previo con un antirretroviral después del diagnóstico de infección por el VIH-1). Los sujetos que recibieron profilaxis previa o posterior a la exposición (PPrE o PPoE) al VIH en el pasado podrán participar siempre que la última dosis de la profilaxis se administrara más de un año antes del diagnóstico de la infección por el VIH o hubiera seronegatividad documentada entre la última dosis profiláctica y la fecha del diagnóstico de infección por el VIH.
4. Varón o mujer.
Las mujeres podrán participar siempre que no estén embarazadas (según lo confirmado por un resultado negativo en la prueba de la gonadotropina coriónica humana [hCG] en suero en la selección y un resultado negativo de la prueba en orina en el momento basal), no estén en período de lactancia y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
a. No estar en edad fértil, lo que abarca:
¿ Mujeres premenopáusicas con una de las condiciones siguientes:
¿ Ligadura de trompas documentada.
¿ Procedimiento documentado de ligadura de trompas histeroscópica con confirmación posterior de la oclusión bilateral de las trompas.
¿ Histerectomía
¿ Ovariectomía bilateral documentada
¿ Mujeres posmenopáusicas, es decir, con 12 meses de amenorrea espontánea y edad ¿ 45 años [en los casos dudosos, una concentración de folitropina (FSH) y de estradiol en sangre compatible con el estado de menopausia será confirmatoria (para conocer los valores confirmatorios, consúltense los intervalos de referencia de cada laboratorio]). Las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y cuyo estado menopáusico sea dudoso tendrán que usar uno de los métodos anticonceptivos de elevada eficacia si desean continuar con el THS durante el estudio. De lo contrario, deberán suspender el THS para poder confirmar el estado posmenopáusico antes del reclutamiento para el estudio.
b. Las mujeres que estén en edad fértil deberán aceptar el uso de una de las opciones que se citan en la lista modificada de métodos altamente eficaces para evitar embarazos en mujeres en edad fértil (MEF) (apéndice 9, sección 12.9.1) desde 30 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio hasta la última dosis de la medicación del estudio y la realización de la visita de seguimiento.
El investigador es responsable de garantizar que los sujetos conozcan el uso correcto de estos métodos anticonceptivos.
Todos los sujetos que participen en el estudio deberán recibir asesoramiento sobre las prácticas sexuales más seguras, lo que incluye el uso y la relación beneficio/riesgo de métodos de barrera eficaces (p. ej., preservativo masculino), y sobre el riesgo de transmisión del VIH a la pareja no infectada.
5. Sujeto o representante legal del sujeto con capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado según se describe en la sección 10.2 lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que se recogen en el documento de consentimiento y en este protocolo.
6. Sujetos inscritos en Francia: solo podrán participar en este estudio sujetos que estén afiliados o sea beneficiarios de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en este estudio sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Mujeres en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio
2. Cualquier dato que indique la presencia de una enfermedad activa de estadio 3 de los Centers for Disease Control and Prevention [CDC, 2014], excepto sarcoma de Kaposi cutáneo que no precise tratamiento sistémico y antecedentes de recuentos de linfocitos CD4+ < 200 células/mm3
3. Sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C) según clasificación de Child-Pugh (Apéndice 2, sección 12.2).
4. Hepatopatía inestable (definida por presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis o anomalías biliares conocidas (a excepción de síndrome de Gilbert o colelitiasis asintomática)
5. Datos de infección por VHB según resultados siguientes de análisis de antígeno de superficie (HBsAg), anticuerpos contra antígenos central del VHB (anti-HBc), anticuerpos contra antígeno de superficie del VHB (anti-HBs o HBsAb) y ADN del VHB efectuados en la fase de selección:
¿ No podrán participar en el estudio los sujetos con resultado positivo para el HBsAg.
¿ No podrán participar en el estudio los sujetos con resultado negativo para anti-HBs pero positivo para anti-HBc (estado negativo para HBsAg) y para ADN del VHB
NOTA: Los sujetos que presentan resultado positivo para anti-HBc (estado negativo para HBsAg) y positivo para anti-HBs (dato antiguo o actual) son inmunes al VHB y podrán participar en el estudio
6. Necesidad prevista de cualquier tratamiento durante las primeras 48 semanas del estudio y de tratamiento para la infección por el VHC con interferón o con cualquier fármaco que conlleve un riesgo de interacción farmacológica adversa con el tratamiento del estudio durante todo el período del estudio
7. Sífilis no tratada (resultado positivo en prueba de reagina plasmática rápida [RPR] en período de selección sin documentación clara del tratamiento). Podrán participar los sujetos que hayan completado el tratamiento como mínimo 14 días antes
8. Antecedentes o presencia de alergia o intolerancia a los fármacos del estudio, a sus componentes o a fármacos de su clase
9. Proceso maligno en curso distinto del sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular cutáneo no invasivo extirpado o neoplasia intraepitelial cervical, anal o peniana; otros procesos malignos localizados exigen el acuerdo entre investigador y monitor médico del estudio para la inclusión del sujeto
10. Sujetos que, a criterio del investigador, plantean riesgo de suicidio importante. Los antecedentes recientes de conducta o ideas suicidas, o ambas, pueden considerarse indicativos de riesgo grave de suicidio
TRATAMIENTOS EXCLUYENTES ANTES DE LA SELECCIÓN O EL DÍA 1
11. Tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica contra el VIH-1 en los 90 días previos a la selección
12. Tratamiento con cualquiera de los siguientes en los 28 días previos a la selección:
i. Radioterapia
ii. Quimioterapia citotóxica
iii. Cualquier inmunodepresor sistémico
13. Tratamiento con cualquier fármaco, excepto el TAR reconocido de los permitidos (criterio inclusión nº 3), con actividad documentada contra el VIH-1 in vitro en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
14. Exposición a un fármaco experimental o a una vacuna experimental en los 28 días, 5 semividas del fármaco ensayado o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco ensayado, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
15. Sujetos inscritos en Francia: haber participado en un estudio con un fármaco experimental en los 60 días o 5 semividas, o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco o vacuna experimental, lo que sea más prolongado, antes de la selección para el estudio o intención de participar simultáneamente en otro estudio clínico
VALORES ANALÍTICOS O VALORACIONES CLÍNICAS EXCLUYENTES EN LA SELECCIÓN
16. Cualquier dato de resistencia viral preexistente basado en la detección de cualquier mutación mayor asociada a resistencia [IAS-USA, 2014] en la selección o cualquier resultado conocido de resistencia en análisis anteriores. NOTA: no se permite repetir análisis de genotipos en la selección
17. Cualquier anomalía analítica de grado 4 comprobada. Se permite repetir el análisis una sola vez durante el período de selección para verificar el resultado
18. Cualquier anomalía analítica aguda en la selección que, en opinión del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio de un compuesto en investigación
19. Alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ALT ¿ 3 veces el LSN y bilirrubina ¿ 1,5 veces el LSN (con bilirrubina directa > 35%)
20. Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min/1,73 m2 según el método de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de sujetos con una concentración plasmática de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (c/ml) en la semana 48 usando el algoritmo de Snapshot de la FDA (omisión, cambio o retirada es igual a fracaso [OCR=F]) en la población por intención de tratamiento expuesta (IT-E).

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Porcentaje de sujetos con una concentración plasmática de ARN del VIH-1 < 50 c/ml usando el algoritmo de Snapshot de la FDA (OCR=F) en la población IT-E.
2) Tiempo transcurrido hasta alcanzar la supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 c/ml);
3)Valores absolutos y variaciones del recuento de linfocitos CD4+ desde el momento basal.
4) Incidencia de progresión de la enfermedad (enfermedades relacionadas con el VIH, SIDA y muerte).
5) Incidencia de la resistencia genotípica y fenotípica a DTG y 3TC o TDF/FTC aparecida con el tratamiento en sujetos que cumplan CVRC.
6) Incidencia e intensidad de todos los acontecimientos adversos (AA) y las anomalías analíticas.
7)Porcentaje de sujetos que suspendan el tratamiento por AA
8) Variación de los biomarcadores renales y óseos desde el momento basal.
9) Variación de los lípidos en ayunas con respecto al valor basal.
10) Incidencia de anomalías analíticas de grado 2 o mayor en la concentración de colesterol LDL en ayunas.
11) Porcentaje de sujetos por subgrupos de pacientes (p. ej., según la edad, el sexo o el recuento basal de linfocitos CD4+) que presenten una concentración plasmática de ARN del VIH-1 < 50 c/ml usando el algoritmo de Snapshot de la FDA en la población IT-E.
12) Variación del recuento de linfocitos CD4+ desde el momento basal por subgrupos de pacientes
13) Variación de la calidad de vida, determinada mediante el EQ-5D-5L, desde el momento basal.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la ausencia de inferioridad en cuanto a la actividad antiviral de DTG + 3TC en comparación con DTG + TDF/FTC a las 48 semanas en sujetos infectados por el VIH-1 sin TAR previo.

OBJETIVO SECUNDARIO - Demostrar actividad antiviral de DTG + 3TC versus DTG + TDF/FTC a las 24, 96 y 144 semanas
- Evaluar actividad antiviral, efectos inmunológicos e incidencia de progresión de enfermedad (VIH, SIDA y muerte) de DTG + 3TC en comparación con DTG + TDF/FTC a lo largo del tiempo.
- Valorar aparición de resistencia en sujetos que cumplan criterios virológicos de retirada confirmados.
- Evaluar seguridad y tolerabilidad de DTG + 3TC versus DTG + TDF/FTC a lo largo del tiempo.
- Evaluar biomarcadores renales (orina y sangre) y óseos (sangre) en los sujetos tratados con DTG + 3TC versus DTG + TDF/FTC.
- Evaluar el efecto de DTG + 3TC sobre los lípidos en ayunas en comparación con DTG + TDF/FTC a lo largo del tiempo.
- Evaluar el efecto de características demográficas y basales del paciente sobre la respuesta a DTG + 3TC versus DTG + TDF/FTC a lo largo del tiempo.
- Evaluar variaciones de calidad de vida relacionada con la salud de sujetos tratados con DTG más 3TC versus DTG + TDF/FTC.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la semana 48.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Semanas 24, 96 y 144
2) ARN del VIH-1 < 50 copias/ml
3) Semanas 24, 48, 96 y 144;
4) Durante el estudio cuando suceda
5) Durante el estudio cuando suceda
6) Durante el estudio cuando suceda
7) Durante 24, 48, 96 y 144 semanas
8) Semanas 24, 48, 96 y 144
9) Semanas 24, 48, 96, y144;
10) Semanas 24, 48, 96 y 144;
11) Semanas 24, 48, 96 y 144
12) Semanas 24, 48, 96 y 144
13) Semanas 4, 24, 48, 96, y 144 (o retirada del estudio).

JUSTIFICACION Las directrices actuales de tratamiento del VIH recomiendan tratamientos antirretrovirales de primera línea compuestos por dos inhibidores de retrotranscriptasa análogos de nucleósidos y nucleótidos, como tratamiento principal, combinado con un tercer agente procedente del inhibidor no nucleósido de la retrotranscriptasa, el inhibidor de la proteasa o clases de inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa. Aunque estos tratamientos son muy eficaces y generalmente se toleran bien, la preocupación acerca de las toxicidades a largo plazo es cada vez mayor y existe un gran interés por parte de pacientes y médicos en tratamientos exclusivos que puedan evitar dichas toxicidades y proporcionar un tratamiento antirretroviral eficaz a largo plazo con los regímenes de tratamiento más optimizados posibles. Dolutegravir lamivudina puede proporcionar un tratamiento de primera línea novedoso y bien tolerado con dos fármacos para pacientes con infección por el VIH-1 que no hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral, que limita el riesgo de padecer muchas reacciones adversas frecuentes asociadas con otros fármacos ARV. Este tratamiento podría ser valioso para pacientes con afecciones concomitantes, como enfermedades cardiovasculares u óseas, así como en entornos con recursos limitados dadas las ventajas que se conocen de la eficacia del DTG y los perfiles de seguridad a largo plazo y tolerancia de ambos fármacos, además de la facilidad de uso. En este estudio se compara este tratamiento simplificado con dos fármacos con un tratamiento estándar de primera línea con tres fármacos en unos 700 sujetos adultos con infección por VIH-1 que no hayan recibido previamente tratamiento antirretroviral. Se ha diseñado para poner de manifiesto la actividad antiviral no inferior de DTG más 3TC una vez al día comparado con DTG más la combinación de dosis fija de tenofovir, disoproxil, fumarato/emtricitabina una vez al día a las 48 semanas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/07/2016. FECHA DICTAMEN 07/07/2016. FECHA INICIO PREVISTA 30/09/2016. FECHA INICIO REAL 17/10/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ViiV Healthcare UK Limited. DOMICILIO PROMOTOR 929 North Front Street 28401-3331 Wilmington. PERSONA DE CONTACTO AD PROJECT MGMT. TELÉFONO 900834223. FINANCIADOR NA. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 7: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DOLUTEGRAVIR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tivicay®. NOMBRE CIENTÍFICO Dolutegravir,DTG. CÓDIGO GSK1349572. DETALLE 148 weks ( a Double-blind Randomised Phase (Day 1 to Week 96), and an Open-label Randomised Phase (Week 96 to Week 148) ). PRINCIPIOS ACTIVOS DOLUTEGRAVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC J05AX12 - DOLUTEGRAVIR.

MEDICAMENTO 2: LAMIVUDINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Epivir. NOMBRE CIENTÍFICO Lamivudine, 3TC. CÓDIGO GR109714. DETALLE 148 weeks ( a Double-blind Randomised Phase (Day 1 to Week 96)_ an Open-label Randomised Phase (Week 96 to Week 148)). PRINCIPIOS ACTIVOS LAMIVUDINE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC J05AF05 - LAMIVUDINA.

MEDICAMENTO 3: EMTRICITABINE , TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Truvada. NOMBRE CIENTÍFICO Truvada. DETALLE 148 weeks ( a Double-blind Randomised Phase (Day 1 to Week 96)_ an Open-label Randomised Phase (Week 96 to Week 148). PRINCIPIOS ACTIVOS EMTRICITABINE , TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC J05AR03 - TENOFOVIR DISOPROXILO Y EMTRICITABINA.

Fuente de datos: REEC.