Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, con control activo, de grupos paralelos y multicéntrico en participantes en hemodiálisis con anemia causada por nefropatía crónica para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de daprodustat administrado tres veces por semana, en comparación con eritropoyetina humana recombinante, después de haber recibido eritropoyetina humana recombinante o sus análogos.

Fecha: 2018-07. Area: Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004372-56.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de daprodustat administrado tres veces en semana comparado con epoetina alfa en pacientes en diálisis con anemia asociada a enfermedad renal crónica.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, con control activo, de grupos paralelos y multicéntrico en participantes en hemodiálisis con anemia causada por nefropatía crónica para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de daprodustat administrado tres veces por semana, en comparación con eritropoyetina humana recombinante, después de haber recibido eritropoyetina humana recombinante o sus análogos.

INDICACIÓN PÚBLICA Anemia asociada a una nefropatía crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Anemia asociada a una nefropatía crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad: El participante debe tener 18 a 99 años de edad inclusive en el momento de la firma del consentimiento informado.
Nota: Se proporcionan los requisitos de edad específicos del país para Corea en el Apéndice 8, sección 12.8.2.
2. RhEPO o sus análogos: Uso de rhEPO o análogos autorizados durante como mínimo 8 semanas antes de la visita de selección y continuación durante el periodo de selección hasta la aleatorización (día 1).
3. Concentración de hemoglobina (medida con HemoCue) en el intervalo siguiente:
Semana -4 Hb 8 a 11,5 g/d 1 (5 a 7,1 mmol/ l).
Si la Hb es de 11,6 a 11,9 g/dl2 (7,2 a 7,4 mmol/l), se permite repetir el análisis hasta dos veces; el valor de la prueba repetida debe estar entre 8 y 11,5 g/dl 1 (5 a 7,1 mmol/l).
Día 1 Hb 8 a 11 g/dl 1 (5 a 6,8 mmol/l) y recibir al menos la dosis mínima de rhEPO o su análogo.
Hb >11 a 11,5 g/dl 1 (6,8 a 7,1 mmol/l) y recibir más de la dosis mínima de rhEPO o su análogo.
4. Diálisis: En hemodiálisis (incluida hemofiltración o hemodiafiltración) >90 antes de la selección y con continuación después del periodo de selección.
5. Frecuencia de la diálisis: En hemodiálisis (en el centro) ¿3 veces por semana
6. Sexo: Podrán participar tanto varones como mujeres. Una mujer podrá participar si no está embarazada (véase el Apéndice 4) ni con lactancia materna, y se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
No es una mujer con capacidad reproductiva (MCR) como se define en el Apéndice 4, o
Es una MCR que se compromete a seguir las medidas anticonceptivas del Apéndice 4 desde, como mínimo, los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. Consentimiento informado: Capaces de otorgar su consentimiento informado firmado como se indica en el Apéndice 2, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el documento de consentimiento informado (DCI) y en este protocolo.
Nota: Los requisitos específicos del país para Francia para el proceso de consentimiento informado se proporcionan en Apéndice 8 (véase la sección 12.8.1, punto 3 para más detalles).
8. Otras consideraciones sobre los criterios de participación en el estudio: En Francia, un participante podrá optar por participar en este estudio si está afiliado o es beneficiario de alguna categoría de la seguridad social.
Nota: Los requisitos específicos del país para Francia para la inclusión en este estudio se proporcionan en Apéndice 8 (véase la sección 12.8.1, punto 1 para más detalles).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios relacionados con la IRC
1. Trasplante renal: Trasplante renal programado de un donante vivo emparentado o no emparentado en las 52 semanas siguientes a la aleatorización (día 1).
Criterios relacionados con la anemia
2. Ferritina: ¿100 ng/ml (¿100 µg/l), en la selección.
3. Saturación de transferrina (TSAT): ¿20 %, en la selección. Si la TSAT es del 18 al 20 %, se puede repetir el análisis usando una nueva muestra de sangre en el plazo de 7 días desde el informe final del laboratorio; el valor final del análisis repetido debe ser > 20 % para confirmar la elegibilidad.
4. Aplasias: Antecedentes de aplasia medular o de aplasia eritrocitaria pura.
5. Otras causas de anemia: Dolencias distintas de la IRC, que afecten a la eritropoyesis. Encontrará una lista parcial en el manual de referencia del estudio (MRE).
Enfermedad cardiovascular
6. IM o síndrome coronario agudo: entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
7. Ictus o accidente isquémico transitorio: entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
8. Insuficiencia cardíaca (IC): Insuficiencia cardíaca crónica de clase IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la NYHA.
9. Hipertensión no controlada actual conforme determine el investigador que contraindicaría el uso de rhEPO.
10. Corrección de Bazett del intervalo QTc (QTcB) el día 1: QTcB > 500 ms o QTcB > 530 ms en los participantes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio de exclusión basado en el QTc si el participante tiene un ritmo ventricular predominantemente regular.
Otros trastornos médicos:
11. Hepatopatía: La presencia de uno de los siguientes valores analíticos hepáticos o dolencias en la selección o administración es excluyente:
Alanina transaminasa (ALT) >2 x límite superior de la normalidad (LSN);
Bilirrubina >1,5x LSN; o
NOTA: Es aceptable una bilirrubina aislada > 1,5 x LSN si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%.
Enfermedad hepática o biliar inestable actual conforme a la evaluación del investigador, definida de forma general por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
NOTA: Se aceptará la presencia de una hepatopatía estable (colelitiasis asintomática, hepatitis B o C crónica o síndrome de Gilbert) si el participante cumple los demás criterios de inclusión.
12. Hemorragia digestiva: Signos de úlcera gástrica, duodenal o esofágica sangrante activa O hemorragia digestiva clínicamente importante entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
13. Neoplasias malignas: Antecedentes de neoplasia maligna en los 2 años previos al período comprendido entre la selección y la aleatorización (día 1) o tratamiento actual para el cáncer, o presencia de un quiste renal complejo (p. ej., categoría de Bosniak IIF, III o IV) >3 cm.
Nota: La única excepción es el carcinoma espinocelular o basocelular localizado de la piel que se haya tratado de forma definitiva ¿8 semanas antes de la selección.
Tratamiento previo/concomitante
14. Medicamentos y suplementos: Uso de inhibidores potentes de la CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo) o de un inductor potente de la CYP2C8 (p. ej., rifampina/rifampicina).
Experiencia previa/concurrente de estudios clínicos
15. Reacciones alérgicas graves: Antecedentes de reacción alérgica grave o anafiláctica, o de hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación véase el MI de daprodustat) o epoetina alfa (véase el etiquetado del producto).
16. Participación en otro estudio de intervención: Uso de otro fármaco en investigación en los 30 días anteriores o en un plazo previo de cinco semividas del fármaco en investigación (lo que suponga más tiempo) o participación actual en un estudio de un producto en investigación entre la selección y la aleatorización (día 1).
17. Tratamiento previo con daprodustat: Cualquier tratamiento previo con daprodustat durante >30 días.
Otras exclusiones
18. Otros trastornos: Cualquier otro trastorno, anomalía clínica o analítica, o resultado de una exploración que el investigador considere que suponga un riesgo inaceptable para el participante, que puedan afectar al cumplimiento del estudio (por ej., intolerancia a rhEPO) o que impidan comprender los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES La variación media de los valores de Hb entre el momento basal y durante el periodo de evaluación (PE, media entre las semanas 28 y 52).

VARIABLES SECUNDARIAS - La incidencia e intensidad de los AA y los acontecimientos adversos graves (AAG), entre ellos, los AA de interés especial y AACI
- Motivos de la suspensión del tratamiento del estudio.
- Valores absolutos y variaciones con respecto al valor basal de los parámetros analíticos, la presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC).
- Cambio en el valor de la Hemoglobina desde el valor basal a la semana 52.
- Porcentaje de tiempo en el que la Hemoglobina está en el rango de análisis (10-11.5 g/dL) en el periodo de evaluación.
- Número y porcentaje de respondedores, definido como la media de la HB dentro del rango de análisis (10-11.5 g/dL) en el periodo de evaluación.
- Tiempo de interrupción del tratamiento del studio debido a cumplir criterios de rescate.
- Cambio con respecto al valor basal en la Tensión arterial diastólica, sistólica y media de la tensión arterial en la semana 52 y al final del tratamiento del estudio.
- Número de eventos de exacerbación de Tensión Arterial
- Número y porcentaje de participantes con al menos un evento de exacerbación de Tensión arterial durante el estudio.
- Parámetros farmacocinéticos predosis en plasma de daprodustat y sus metabolites predominantes a través de la Ctau y Cmax
- Cambio en el cuestionario PGI-S con respecto a la basal en las semanas 8, 12, 28 y 52.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar el efecto de daprodustat con la epoetina alfa sobre la eficacia en los valores de Hb cuando se administra tres veces por semana a pacientes dependientes de hemodiálisis (no inferioridad).

OBJETIVO SECUNDARIO - Comparar daprodustat administrado tres veces por semana con epoetina alfa en el uso de hierro intravenoso (IV)
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad de daprodstat administrado tres veces por semana con epoetina alfa
- Comparar el efecto sobre la variabilidad de la Hemoglobina de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Comparar el efecto sobre el tiempo para el rescate de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Comparar el efecto sobre la tensión arterial de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Generar parámetros farmacocinéticos de daprodustat y los metabolitos predominantes tras la dosificación de tres veces por semana.
- Comparar Daprodustat administrado tres veces por semana y epoetina alfa en el cuestionario de severidad global de los síntomas y cambios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Media entre las Semanas 28, 32, 36, 40, 44, 48 y 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN varios momentos de evaluación hasta las 52 semanas como se describe en el Protocolo del estudio.

JUSTIFICACION Este estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia, la seguridad y la concentración del fármaco en sangre de daprodustat, administrado 3 veces a la semana en comparación con eritropoyetina humana recombinante (EPOrh) a lo largo de 52 semanas de tratamiento. Daprodustat (GSK1278863) es un inhibidor de la prolil-hidroxilasa del factor inducible por hipoxia que se está investigando actualmente para el tratamiento de la anemia asociada a la nefropatía crónica. Los participantes en el estudio son pacientes en hemodiálisis, tratados previamente con EPOrh. El objetivo principal del estudio es la no inferioridad de daprodustat en comparación con la EPOrh en cuanto a los valores de Hb obtenidos, y uno de los principales objetivos secundarios es el uso de hierro intravenoso.

En este estudio se incluirán participantes con anemia de etiología renal, con un valor de Hb de entre 8 y 11,5 g/dl, ambos valores inclusive, determinado mediante un dispositivo validado de Hb (HemoCue). Las dosis de del estudio de los participantes de ambos grupos de sujetos se ajustarán en función del valor de Hb obtenido mediante el HemoCue. Las variaciones de la dosis en los participantes seguirán un algoritmo de ajuste de dosis especificado en el protocolo con el fin de alcanzar y mantener el valor de Hb dentro del intervalo deseado de entre 10,0 y 11,0 g/dl, ambos inclusive.

Se proporciona un algoritmo de rescate para reducir al mínimo el número de participantes con respuesta insuficiente al tratamiento de la anemia tras un período de tiempo determinado y asegurar que reciban un adecuado tratamiento de acuerdo con la práctica clínica habitual.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 402.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 04/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 04/07/2018. FECHA DICTAMEN 25/05/2018. FECHA INICIO PREVISTA 10/09/2018. FECHA INICIO REAL 03/09/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 28/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (MADRID). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO 902202700. FAX 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/09/2018. FECHA CIERRE 25/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO San Sebastián de los Reyes. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/09/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Finalizado. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 26/09/2018. FECHA CIERRE 31/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 20/09/2018.

CENTRO 5: CENTRO DE DIÁLISIS ALCOBENDAS

NOMBRE CENTRO CENTRO DE DIÁLISIS ALCOBENDAS. LOCALIDAD CENTRO Alcobendas (Madrid). PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/09/2018.

CENTRO 6: CENTRO DE DIÁLISIS GRANOLLERS

NOMBRE CENTRO CENTRO DE DIÁLISIS GRANOLLERS. LOCALIDAD CENTRO Granollers (Barcelona). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/09/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL DE MANISES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MANISES. LOCALIDAD CENTRO Manises. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/09/2018.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 04/07/2018.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Nefrología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 04/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 04/10/2018.

CENTRO 10: CENTRO DE DIÁLISIS SANLUCAR

NOMBRE CENTRO CENTRO DE DIÁLISIS SANLUCAR. LOCALIDAD CENTRO Sanlúcar de Barrameda (Cádiz). PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/09/2018.

CENTRO 11: CENTRO DE DIÁLISIS TARRAGONA

NOMBRE CENTRO CENTRO DE DIÁLISIS TARRAGONA. LOCALIDAD CENTRO Tarragona. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/07/2018.

CENTRO 12: CENTRO DE DIÁLISIS ALMERÍA

NOMBRE CENTRO CENTRO DE DIÁLISIS ALMERÍA. LOCALIDAD CENTRO Almeria. PROVINCIA ALMERÍA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/09/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daprodustat 2mg. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daprodustat 4mg. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daprodustat 6mg. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daprodustat 8mg. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: daprodustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daprodustat 10mg. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS daprodustat. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: EPOETIN ALFA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Procrit. NOMBRE CIENTÍFICO Epoetin Alfa. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS EPOETIN ALFA. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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