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Estudio de fase 2a, aleatorizado, parcialmente ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento durante 24 semanas con dosis múltiples de JNJ-56136379 en monoterapia y en combinación con un análogo de nucleós(t)idos en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B.

Fecha: 2018-05. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001110-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de 24 semanas de tratamiento con dosis múltiples de JNJ-56136379 en monoterapia y en combinación con un análogo de Nucleos(t)idos en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2a, aleatorizado, parcialmente ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento durante 24 semanas con dosis múltiples de JNJ-56136379 en monoterapia y en combinación con un análogo de nucleós(t)idos en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección hepática grave causada por el virus de la hepatitis B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección crónica por el virus de la hepatitis B.

CRITERIOS INCLUSIÓN · Los pacientes deben tener entre 18 (o una edad legal de consentimiento mayor, según la regulación local) y 70 años de edad, ambos inclusive.
· Los pacientes deben tener hepatitis B crónica documentada mediante:
- HBsAg positivo en suero en la visita de selección y al menos 6 meses antes de la visita de selección.
- Anticuerpos de tipo inmunoglobulina M (IgM) anti¿HBc en suero negativos en la visita de selección.
· Pacientes que no estén recibiendo tratamiento actualmente (grupos de tratamiento 1¿2¿3 y 6¿7¿8):
-El paciente no debe estar recibiendo ningún tratamiento para la HBC en la selección, es decir,
o Nunca ha recibido tratamiento con antivirales contra el VHB, incluidos NA o productos a base de interferón (IFN), O
o No ha recibido tratamiento con antivirales contra el VHB, incluidos NA o productos a base de IFN, en los 6 meses previos a la visita basal (primera toma de los fármacos del estudio), Y
- El paciente debe tener HBeAg positivo y una concentración de ADN del VHB ³ mayor o igual 20.000 UI/ml, O HBeAg negativo y una concentración de ADN del VHB ³ mayor o igual 2000 UI/ml en la selección, Y
- El paciente debe tener una concentración de HBsAg > 250 UI/ml en la selección, Y
- El paciente debe tener una concentración de ALT > límite superior de la normalidad (LSN) y ¿ 5 veces el LSN en la visita de selección, determinada en el laboratorio central.
Nota: En los pacientes tratados con fármacos contra el VHB en investigación más de 6 meses antes de la visita de selección, deberá contactarse con el promotor para comentar el caso. Se excluirá a los pacientes que hayan recibido tratamiento con un modulador del ensamblaje de la cápsida durante más de 4 semanas en cualquier momento antes de la selección.

·Pacientes con supresión virológica (grupos de tratamiento 4¿5 y 9¿10):
-El paciente debe mostrar supresión virológica con el tratamiento presente con NA (ETV o TDF), definida como una concentración de ADN del VHB < 60 UI/ml en la visita de selección y al menos 6 meses antes de la visita de selección, Y
-El paciente debe recibir el mismo tratamiento con NA (ETV o TDF) y la misma dosis durante ¿ 12 meses antes de la visita de selección, Y
-El paciente debe tener una concentración de HBsAg > 250 UI/ml en la visita de selección, Y
-El paciente debe tener una concentración de ALT ¿ 2 veces el LSN en la visita de selección.
Nota: En los pacientes tratados con fármacos contra el VHB en investigación más de 6 meses antes de la visita de selección, deberá contactarse con el promotor para comentar el caso. Se excluirá a los pacientes que hayan recibido tratamiento con un modulador del ensamblaje de la cápsida durante más de 4 semanas en cualquier momento antes de la visita de selección.

·Los pacientes deben presentar:
-Un resultado de biopsia hepática clasificado como Metavir F0¿F2 en el año previo a la visita de selección o en el momento de la visita de selección, O
-Medición de la rigidez hepática con FibroScan¿ < 8,0 kPa en los 6 meses previos a la visita de selección o en el momento de la visita de selección.
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa altamente sensible (beta-gonadotropina coriónica humana) en la evaluación.

¿ Las mujeres deben ser:
- No tener capacidad de procrear
- Tener capacidad de procrear y practicar un método anticonceptivo altamente eficaz, preferiblemente independiente del usuario (tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) y aceptar permanecer en un método altamente eficaz mientras reciba el tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de JNJ -56136379.

¿ Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) durante el estudio hasta al menos 90 días después de la última dosis de JNJ-56136379.

¿ El paciente masculino debe aceptar usar un condón al participar en cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio hasta al menos 90 días después de la última dosis de JNJ-56136379.

¿ El paciente masculino debe aceptar no donar esperma durante el estudio y durante al menos 90 días después de recibir la última dosis de JNJ-56136379.

¿ El paciente debe firmar un ICF que indique que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.

¿ El paciente debe firmar un ICF por separado si acepta proporcionar una muestra de ADN opcional para la investigación. La negativa a dar consentimiento para la muestra de investigación de ADN opcional no excluye a un sujeto de la participación en el estudio.

¿ En la opinión del investigador, el paciente debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones de estilo de vida (Sección 4.3) y ser previsiblemente capaz de completar el estudio según lo planificado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ·Pacientes que den positivo para anticuerpos anti¿HBs.
·Pacientes con infección presente por el virus de la hepatitis A (confirmada por la presencia de anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis A), el virus de la hepatitis C (VHC) (confirmada por la presencia de anticuerpos contra el VHC), el virus de la hepatitis D (VHD) (confirmada por la presencia de anticuerpos contra el VHD), el virus de la hepatitis E (confirmada por la presencia de anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis E) o el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH¿1) o VIH¿2 (confirmada por la presencia de anticuerpos) en la visita de selección. Los datos de otra infección activa (bacteriana, vírica, fúngica, incluida tuberculosis aguda) que el investigador considere clínicamente relevante y que podría interferir en la realización del estudio o en su interpretación también darán lugar a la exclusión.
·Pacientes con cualquier dato de descompensación hepática en cualquier momento antes de o en el momento de la visita de selección:
-Bilirrubina directa > 1,2 veces el LSN, o
-Cociente internacional normalizado > 1,5 veces el LSN, o
-Albúmina sérica < límite inferior de la normalidad (LIN), o
-Antecedentes documentados o signos presentes de varices hemorrágicas, ascitis o encefalopatía hepática.
·Pacientes con cualquier indicio de hepatopatía con una etiología distinta del VHB. Ello incluye, aunque no exclusivamente, las infecciones por virus de la hepatitis mencionadas anteriormente, la hepatopatía relacionada con fármacos o alcohol, la hepatitis autoinmunitaria, la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Gilbert, la deficiencia de ¿¿1 antitripsina, la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria o cualquier otra hepatopatía no debida al VHB que el investigador considere clínicamente significativa.
·Pacientes con signos de carcinoma hepatocelular (CHC) en una ecografía abdominal realizada en los dos meses previos a la visita de selección o en el momento de la visita de selección. En caso de hallazgos sospechosos en una ecografía convencional, el paciente podrá seguir siendo elegible siempre que se descarte un CHC mediante un procedimiento de imagen más específico (ecografía con contraste, tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]).

VARIABLES PRINCIPALES Variación de la concentración de HBsAg entre la visita basal y la semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS · Datos de seguridad y tolerabilidad, entre otros, acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG), exploraciones físicas, constantes vitales, electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y análisis clínicos (incluyendo hematología, bioquímica, coagulación y análisis de orina), durante todo el estudio.
· Variación con respecto al momento basal de la concentración de HBsAg durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con concentraciones de HBsAg según la subcategoría de respuesta, como HBsAg < 1000 o < 100 UI/ml, o con una reducción > 0,5 o > 1 log10 de la concentración de HBsAg con respecto al momento basal, tal como se indica en el plan de análisis estadístico (PAE), durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Variación con respecto al momento basal de la concentración de ADN del VHB durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con concentraciones de ADN del VHB según la subcategoría de respuesta, tal como se indica en el PAE, durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Variación con respecto al momento basal de la concentración de HBeAg durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con concentraciones de HBeAg según la subcategoría de respuesta, tal como se indica en el PAE, durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con seroaclaramiento del HBsAg o HBeAg (definido como negatividad del HBsAg o HBeAg, respectivamente, según el análisis utilizado) durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con seroconversión del HBsAg o HBeAg (definida como negatividad del HBsAg o HBeAg y positividad de anticuerpos anti¿HBs o anti¿HBe, respectivamente) durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con mejoría y normalización de la alanina aminotransferasa (ALT) durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
· Proporción de pacientes con recaída virológica durante el tratamiento del estudio, definida como un aumento de la concentración de ADN del VHB durante el tratamiento > 1 log10 con respecto al valor mínimo o una concentración confirmada de ADN del VHB durante el tratamiento > 200 UI/ml en pacientes que han presentado una concentración de ADN del VHB por debajo del límite inferior de cuantificación (LIC) del análisis de ADN del VHB.
· Farmacocinética del NA cuando se administra en monoterapia o conjuntamente con JNJ¿56136379.
· Farmacocinética de JNJ¿56136379 cuando se administra en monoterapia o conjuntamente con un NA.
· Aparición de mutaciones asociadas al tratamiento durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de 24 semanas de tratamiento del estudio, en términos de cambios en los niveles de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 24 semanas de tratamiento del estudio.
¿ Evaluar la eficacia en términos de cambios en los niveles de HBsAg.
¿ Evaluar la eficacia en términos de cambios en los niveles de ADN del VHB.
¿ Evaluar la eficacia en términos de cambios en los niveles de HBeAg (solo en pacientes HBeAg-positivos).
¿ Evaluar la eficacia en términos de HBsAg (en todos los sujetos) o HBeAg (solo en pacientes con HBeAg positivo), seroaclaramiento y / o seroconversión.
¿ Evaluar la frecuencia de pacientes con respuesta bioquímica.
¿ Evaluar la frecuencia de recaída virológica
Evaluar el posible efecto de JNJ¿56136379 sobre la farmacocinética del NA cuando se administran conjuntamente.
¿ Evaluar la farmacocinética de JNJ-56136379 cuando se administra como monoterapia.
¿ Evaluar el posible efecto del NA sobre la farmacocinética de JNJ¿56136379 cuando se administran conjuntamente.
¿Evaluar posibles cambios en la secuencia del genoma del VHB.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Visita basal y semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguridad: durante todo el estudio

HBsAg, HBeAg, ADN del VHB: Selección, Fase de tratamiento: Día 1, Semanas 1, 2, 4, 8, 12 (D84), 16, 20, 24, y Fase de seguimiento: Semanas 2, 4, 12, 24

Anti-HBs y anti-HBe: Selección, fase de tratamiento: día 1 y semana 24, y fase de seguimiento: semanas 2, 4, 12, 24

Muestras PK: Fase de tratamiento: Día 1, Semanas 1, 2, 4, 8, 12 (D84), 20, 24, y Fase de seguimiento: Semanas 2 y 4

Bioquímica sanguínea (ALT): Selección, fase de tratamiento: día 1, semana 1, 2, 4, 8, 12 (D84), 16, 20, 24 y fase de seguimiento: semanas 2, 4, 12, 24

Secuenciación del genoma viral: Selección, fase de tratamiento: día 1, semanas 2, 4, 8, 12 (D84), 16, 20, 24 y fase de seguimiento: semanas 2, 4, 12, 24.

JUSTIFICACION Este es un estudio de 2 partes y cada parte constará de 2 tipos de población de participantes infectados con hepatitis B crónica. Cada parte del estudio consistirá en una fase de selección (hasta 8 semanas), una fase de tratamiento (24 semanas o 48 semanas, según la respuesta al tratamiento) y una fase de seguimiento posterior al tratamiento (24 semanas o 48 semanas, dependiendo de la respuesta al tratamiento). La duración de la participación de cada paciente será de aproximadamente 56 semanas (participantes no elegibles para continuar el tratamiento en fase de extensión), hasta 80 semanas (participantes que continúan el tratamiento en la fase de extensión pero que no cumplen los criterios de finalización del tratamiento), o hasta 104 semanas (participantes que cumplen los criterios de finalización del tratamiento). La seguridad y eficacia serán monitorizadas durante todo el estudio. En un subestudio separado, en centros seleccionados, se realizará biopsia percutánea de hígado central para evaluar cambios de parámetros virales intrahepáticos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 220.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/05/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 10/05/2018. FECHA DICTAMEN 21/03/2018. FECHA INICIO PREVISTA 10/05/2018. FECHA INICIO REAL 10/05/2018. FECHA FIN ESPAÑA 08/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 22/03/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen Sciences Ireland UC. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Global Clinical Operations. TELÉFONO +34 91 7228100. FAX +34 91 7228628. FINANCIADOR NA. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/05/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/05/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2018. FECHA CIERRE 08/08/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 16/05/2018. FECHA CIERRE 24/10/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not Assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO JNJ-56136379. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not Assigned. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Tenofovir disoproxil fumarate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Viread. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Tenofovir disoproxil fumarate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC J05AF07 - TENOFOVIR DISOPROXILO.

MEDICAMENTO 3: Entecavir monohydrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Baraclude. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Entecavir monohydrate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC J05AF10 - ENTECAVIR.

Fuente de datos: REEC.

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