Estudio comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de Daptomicina en comparación con el tratamiento activo de referencia en pacientes pediátricos con osteomielitis hematógena aguda causada por organismos Gram positivos.

Fecha: 2013-12. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000864-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la efectividad, seguridad y capacidad del cuerpo para absorber, distribuir, metabolizar y excretar daptomicina en comparación con vancomicina o nafcilina en niños que sufren de infección del hueso o de médula ósea debido a las bacterias.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de Daptomicina en comparación con el tratamiento activo de referencia en pacientes pediátricos con osteomielitis hematógena aguda causada por organismos Gram positivos.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección bacteriana e inflamación del hueso o médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Osteomielitis hematógena aguda (OHA) causada por organismos Gram positivos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito del padre o madre o representante(s) legales(s), y asentimiento informado del paciente (si tiene una edad apropiada conforme a la normativa local)
2. Sexo masculino o femenino, edad entre 1 y < 18 años (se debe asignar de forma aleatoria al paciente antes de que cumpla 18 años). Se implementará un método por etapas para regular la inclusión de la siguiente manera: la inclusión comenzará con niños entre 2 y 17 años; después de la revisión por parte de una Junta de Monitorización de Seguridad Farmacológica (JMSF) externa, se ampliará la inclusión a niños entre 1 y 17 años.
3. Presencia de OHA que justifique la hospitalización y el tratamiento i.v. antibacteriano
4.2 Sospecha de presencia (I y III) o presencia confirmada (I, II y III) de OHA que cumpla los siguientes criterios:
I. Inicio agudo o empeoramiento en los 10 días anteriores a la aleatorización de al menos 2 de los siguientes 7 parámetros de síntomas clínicos (organizados en 3 categorías generales), de tal manera que al menos se encontrará presente una categoría y si solo se encuentra presente una categoría, es necesario que sea al menos de intensidad moderada.
- Dolor
· Dolor localizado
· Punto de sensibilidad (a la palpación)
- Inflamación
· Calor localizado en la zona afectada
· Hinchazón localizada en la zona afectada
· Zona de induración
- Función de las extremidades
· Dificultad para soportar peso en la extremidad afectada
· Restricción del movimiento y/o pérdida de función en la extremidad afectada
Y
II. Al menos 1 de los siguientes requisitos:
- Obtención de imágenes radiológicas (resonancia magnética [RM], gammagrafía ósea, radiografía o tomografía axial computerizada [TC]) coherentes con la osteomielitis en los 7 días anteriores a la aleatorización (o programada para los 7 días posteriores a la misma). Si un ensayo de la idoneidad de las imágenes radiológicas no es concluyente, se deberán obtener imágenes radiológicas de seguimiento para confirmar el diagnóstico de OHA.
O
- Un cultivo microbiológico positivo de una biopsia ósea o de un aspirado óseo (si se encuentra disponible), o de un hemocultivo, o posible evidencia de infección Gram positiva por la tinción de Gram de una muestra.
Y
III. Concurrencia de al menos 1 de los siguientes requisitos:
- PCR > 10 mg/dl
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) > 20 mm/hora
- Leucocitosis (> 12.000 leucocitos [LEU]/mm3), leucopenia (< 4.000 LEU/mm3), o neutrófilos inmaduros [en banda] (> 10 % independientemente de los LEU periféricos totales)
- Fiebre > 38 °C (100,4 ºF) o hipotermia < 36 °C (96,8 ºF)
Nota: los pacientes inscritos con sospecha de OHA (I y III) necesitarán confirmación radiológica o microbiológica después de la aleatorización para incluirles en la población MITT.
5. Las pacientes de sexo femenino posmenárquicas necesitarán una prueba de embarazo en suero o en orina negativa
6. Las pacientes de sexo femenino posmenárquicas que sean sexualmente activas deben estar dispuestas a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos duales de control de la natalidad (p. ej. preservativo o diafragma con espuma o gel espermicida) durante el tratamiento y al menos durante 28 días después de la última dosis del fármaco i.v. del estudio (si no ha habido cambio a v.o.) o del tratamiento v.o.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.1 Antecedentes documentados de cualquier reacción de hipersensibilidad o alérgica a daptomicina
2.1 Artritis séptica solo (sin OHA)
3.1 OHA de la columna vertebral o pelvis
4. Osteomielitis crónica o síntomas de osteomielitis durante más de 14 días
5. Traumatismo grave, traumatismo penetrante (incluido una herida punzante en el pie), osteomielitis posoperatoria, cuerpo extraño en el hueso o articulación afectados o adyacente a ellos, u otras infecciones iatrogénicas de hueso o articulación existentes en la zona de la infección.
6. OHA causada por un organismo Gram negativo
7. Presencia de tenosinovitis transitoria, artritis reumatoide juvenil (ARJ), artritis reactiva, tumores óseos y otras enfermedades osteoarticulares de las que se sospeche que se deben a una etiología no bacteriana (p. ej. fúngica o micobacteriana)
8.1 Más de 24 horas de tratamiento i.v. antibacteriano para la OHA eficaz en las 96 horas anteriores a la aleatorización. Excepciones: a) fracaso de un tratamiento microbiológico o clínico con antibacteriano i.v. fuera del ensayo administrado durante al menos 48 horas. El fracaso debe estar confirmado por un informe de laboratorio microbiológico o el empeoramiento o la no mejoría de los síntomas o signos clínicos debe estar documentada ; b) derivado de tetraciclina en dosis bajas para el acné (p. ej. 50 mg de doxiciclina cada 12 h); c) tratamiento anterior con antibióticos orales si el paciente ha sufrido un empeoramiento o no ha experimentado mejoría de los síntomas o signos clínicos
9. Necesidad de cualquier tratamiento antibacteriano sistémico concomitante potencialmente eficaz para infecciones por Gram positivos
10. Antecedentes de convulsiones, con la excepción de las convulsiones febriles infantiles bien documentadas; neuropatía periférica
11. Antecedentes de rabdomiólisis (con la excepción de lesiones musculares causadas por un traumatismo)
12. Drepanocitemia
13. Los pacientes en los que las evaluaciones clínicas de la OHA quizá no sean posibles (p. ej. debido a un procedimiento quirúrgico que haya tenido como resultado la colocación de una escayola o férula fijas) durante los primeros días tras la aleatorización
14. Cualquier afección (p. ej. fibrosis quística, shock séptico actual) que en opinión del investigador convertiría al paciente en no apto para el estudio (p. ej. lo pondría en riesgo o afectaría a la calidad de los datos), o evidencia de enfermedad con riesgo inmediato para la vida, enfermedad progresivamente mortal o expectativa de vida de 6 meses o menos
15. Aclaramiento de creatinina (ClCr) < 50 ml/min/1,73 m2, calculado mediante la fórmula actualizada de Schwartz "bedside":
ClCr (ml/min/1,73 m2) = 0,413 × altura (longitud) (cm)/ creatinina sérica (mg/dl)
16. Evidencia de disfunción hepática, hematológica o inmunológica significativa definida por:
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior normal (× ULN) o nivel de bilirrubina > 2 × ULN
- Neutropenia (< 500 neutrófilos/mm3)
- Trombocitopenia (< 50.000 plaquetas/mm3)
- Si el paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tiene un recuento de CD4 < 200 células/mm3 en la última medición, antecedentes de Síndrome de la Inmunodeficienca Humana Adquirida (SIDA) en el último año, o está en riesgo de infección por VIH si el niño tiene < 18 meses de edad
- Receptores de médula ósea o de órganos sólidos que han tenido un episodio de enfermedad de injerto contra huésped o un episodio de rechazo agudo, respectivamente, en los últimos 6 meses; y/o tratamiento de ablación de la médula ósea, incluido el trasplante de médula ósea, en los últimos 12 meses
- Diagnóstico de cualquier trastorno de inmunodeficiencia primaria
17. Elevación de la CK ? 10 × ULN (límite superior normal) sin síntomas o ? 5 × ULN con síntomas
18. Pacientes actualmente embarazadas o en período de lactancia
19. Participación en cualquier estudio que implique la administración de un agente o dispositivo en fase de investigación en los 30 días anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco i.v. del estudio o participación anterior en el estudio actual o en otro estudio de daptomicina (en el que se recibiera un agente activo)
20. Incapacidad o falta de disposición para cumplir los procedimientos y las restricciones especificados en el estudio
21. En riesgo de infección por organismos Gram negativos (p. ej. organismos entéricos Gram negativos debido a una operación gastrointestinal reciente o una anatomía compleja de las vías urinarias)
22. Sospecha de neumonía o neumonía confirmada.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal de valoración de eficacia es la mejoría clínica en las categorías generales de dolor, inflamación y función de las extremidades en o antes del Día 5 del estudio en el grupo de análisis MITT.
La determinación de la mejoría clínica se basará en la evaluación general por el investigador de la intensidad de cada una de las categorías de los síntomas (Apéndice 4). En función de esa evaluación se considerará que un paciente ha cumplido los criterios de la mejoría clínica conforme a la siguiente definición:
? Si en el inicio se encuentran presentes 3 categorías generales: al menos una mejoría de 1 punto (p. ej. de intenso a moderado, de moderado a leve, de leve a inexistente) en al menos 2 de las categorías generales sin un empeoramiento en la otra
? Si en el inicio se encuentran presentes 2 categorías generales: al menos una mejoría de 2 puntos (p. ej. de intenso a leve, de moderado a inexistente) en al menos 1 de las categorías generales sin un empeoramiento ni hallazgos nuevos en las otras O al menos una mejoría de 1 punto en las dos y ningún hallazgo nuevo en la otra
? Si en el inicio se encuentra presente 1 categoría general: al menos una mejoría de 2 puntos (p. ej. de intenso a leve, de moderado a inexistente) en esa categoría y ningún hallazgo nuevo en las otras.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
? Criterio de valoración compuesto de mejoría clínica en las categorías generales (dolor, inflamación y función de las extremidades), temperatura corporal ? 38 °C (100,4 °F) durante las 24 horas anteriores, y disminución de la PCR en al menos un 30 % con respecto al valor inicial (confirmada con una PCR de seguimiento entre 4 y 7 días después) en el grupo de análisis MITT
? Resultado clínico por paciente en el EOIV, el EOT y la TOC en los grupos de análisis MITT y CE
? Resultados clínicos por patógeno del inicio en la TOC en los grupos de análisis mMITT y ME.
? Resultados microbiológicos por paciente en la TOC en los grupos de análisis mMITT y ME.
? Resultados microbiológicos por patógeno del inicio en la TOC en los grupos de análisis mMITT y ME.
? Mejoría clínica mantenida en el EOT y en la TOC en el grupo de análisis MITT

Seguridad:
Los análisis de seguridad se realizarán utilizando el grupo de análisis de seguridad. Los parámetros de seguridad incluyen:
? Acontecimientos Adversos (AA): AA, AA graves (AAG), muertes, e interrupciones debidas a AA
? Clínica: constantes vitales (pulso, presión arterial, frecuencia respiratoria, temperatura) y exploraciones neurológicas específicas
? Parámetros analíticos: hemograma completo con fórmula leucocitaria y perfil bioquímico

Farmacocinética:
? Las medidas de resultado farmacocinéticos (PK) incluirán las concentraciones plasmáticas de daptomicina.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la no inferioridad de daptomicina en comparación con vancomicina (o equivalente) o nafcilina (o el ?-lactámico equivalente) en pacientes pediátricos con OHA con respecto a la mejoría en las categorías generales de dolor, inflamación y función de las extremidades en o antes del Día 5 del ensayo en el grupo de análisis MITT.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia del fármaco del promotor en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes pediátricos con OHA
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de daptomicina en comparación con el tratamiento de referencia en pacientes pediátricos con OHA
- Evaluar la farmacocinética del daptomicina en pacientes pediátricos con OHA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En o antes del Día 5 del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN EOIV (si administración i.v. de la medicación de estudio) or EOT (si administración v.o. de la medicación de estudio).

JUSTIFICACION Este estudio se realiza con el fin de obtener más información sobre la seguridad y la eficacia de la medicación del estudio, es decir, la daptomicina, en el tratamiento de la osteomielitis en niños. Existe una necesidad médica de agentes bactericidas de amplio espectro y seguros, activos contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) en este grupo de infecciones. Además, se necesitan más ensayos clínicos comparativos en la osteomielitis hematógena aguda (OHA) pediátrica para aclarar mejor el régimen de tratamiento óptimo y la respuesta clínica. La daptomicina tiene el potencial necesario para ser un agente valioso para su uso en medicina pediátrica como antibiótico bien tolerado y eficaz con una cobertura de Gram positivos ampliada, incluida la actividad contra patógenos de difícil tratamiento que aparezcan, tales como MRSA. La daptomicina es un antibiótico.De momento, la daptomicina no ha sido aprobada como tratamiento para la osteomielitis o para su uso en niños menores de 18 años. Por lo tanto, el uso de la daptomicina en este estudio se considera experimental.
En este estudio participarán niños de 1 a 17 años que padezcan OHA que deba tratarse con antibióticos intravenosos. El tratamiento estándar para la OHA es la administración de antibióticos. Se han tratado más de 395 niños de entre 3 meses y 17 años de edad con daptomicina en estudios clínicos pediátricos patrocinados por Cubist. Este estudio se llevará a cabo en aproximadamente 120 centros en todo el mundo con unos 204 sujetos. En este estudio, la medicación que se le asigna al sujeto se elige al azar. El sujeto será asignado a uno de los dos grupos de tratamiento IV. El grupo de tratamiento experimental o el grupo de tratamiento de referencia. Hay una posibilidad de 1 entre 2 (50 %) de que reciba daptomicina para tratar su infección.. En cualquier caso, el tratamiento no durará más de 42 días. El tiempo total de la participación del sujeto es de 6 meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 204.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/12/2013. FECHA DICTAMEN 22/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 31/10/2013. FECHA INICIO REAL 18/03/2014. FECHA FIN ESPAÑA 21/10/2016. FECHA FIN GLOBAL 20/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cubist Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 65 Hayden Avenue MA 02421 Lexington. PERSONA DE CONTACTO inVentiv Health Clinical - Carolyn Finkle. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Cubist Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Consulta de Inmunodeficiencias Pediátricas.

CENTRO 2: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatric Department.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatric Department.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatría Infecciosas Lactantes.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE. LOCALIDAD CENTRO GETAFE. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatric Department.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatric Service.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Pediatric Service.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TEICOPLANIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Targocid® 100mg
Targocid® 200mg
Targocid® 400mg. DETALLE Up to 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS TEICOPLANIN. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Cloxacillin Sodium

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Syntarpen 1G vial. DETALLE 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Cloxacillin Sodium. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: .

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vancocin. DETALLE Up to 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS . FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: DAPTOMYCIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cubicin®. NOMBRE CIENTÍFICO Cubicin®. DETALLE Up to 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS DAPTOMYCIN. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.