Estudio de fase 1 abierto para evaluar la dosis máxima tolerada, la farmacocinética y la seguridad de ixazomib administrado por vía intravenosa a pacientes pediátricos de 0 a <18 años con leucemia linfoblástica aguda en recaída o resistente, con o sin enfermedad extramedular, o con linfoma linfoblástico en recaída o resistente.

Fecha: 2019-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003907-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la dosis máxima tolerada, la farmacocinética y la seguridad de ixazomib administrado por vía intravenosa a pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda en recaída o resistente o linfoma linfoblástico recidivante o refractario.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1 abierto para evaluar la dosis máxima tolerada, la farmacocinética y la seguridad de ixazomib administrado por vía intravenosa a pacientes pediátricos de 0 a <18 años con leucemia linfoblástica aguda en recaída o resistente, con o sin enfermedad extramedular, o con linfoma linfoblástico en recaída o resistente.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfoblástica aguda en recaída o resistente y linfoma linfoblástico en recaída o resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Edad < 18 años en el momento de la inclusión.
-Diagnóstico de LLA en recaída o resistente con o sin afectación extramedular, incluido el sistema
nervioso central (SNC)2 (menos de 5 leucocitos/µl en el líquido cefalorraquídeo [LCR] con blastos) y
SNC3 (5 o más leucocitos/µl en el LCR con blastos), o LL en recaída o resistente. Quedan excluidos los
pacientes con LLA de fenotipo mixto o leucemia de linfocitos B maduros (de tipo Burkitt).
-Los pacientes con LLA en recaída o resistente deben tener al menos un 5% de blastos en la médula ósea según la morfología.
-Los pacientes con LL en recaída o resistente deben presentar enfermedad mensurable documentada según criterios clínicos, radiológicos e histológicos.
-Estado funcional de Karnofsky ¿ 50% (en pacientes de edad > 16 años) y estado funcional de Lansky
¿ 50% (en los pacientes de edad ¿ 16 años).
-Función orgánica adecuada según se define en la sección 7.1.
-Fracaso de uno o más intentos terapéuticos.
-Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos de toda quimioterapia, inmunoterapia o
radioterapia previa antes de acceder al estudio, como sigue:
-Citorreducción con hidroxiurea: el tratamiento con hidroxiurea puede iniciarse y mantenerse hasta
24 horas antes del comienzo del tratamiento del protocolo.
-Quimioterapia antineoplásica: deberán haber transcurrido al menos 14 días desde el final de la
última dosis de quimioterapia, excepto en caso de quimioterapia intratecal (IT) o tratamiento de
mantenimiento con vincristina, mercaptopurina, metotrexato o glucocorticoides. No hay un
período de espera para quienes presenten recaída durante el tratamiento de mantenimiento.
-Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH): podrán participar pacientes que hayan
presentado recaída después de un TCMH, siempre que no tengan signos de enfermedad del injerto
contra el huésped (EICH) aguda o crónica, que no estén recibiendo profilaxis o tratamiento para la
EICH y que hayan transcurrido al menos 90 días desde el trasplante en el momento de la inclusión.
-Factores de crecimiento hematopoyéticos: deberán haber transcurrido al menos 7 días desde el final
del tratamiento con factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) u otro factor de
crecimiento en el momento de la inclusión. Deberán haber transcurrido al menos 14 días desde el
final del tratamiento con pegfilgrastim.
- Fármaco biológico (antineoplásico): deberán haber transcurrido al menos 7 días desde la última dosis
de un fármaco biológico. En el caso de fármacos con AA conocidos que aparezcan más de 7 días
después de la administración, este período deberá prolongarse más allá del tiempo en que se sepa que
pueden aparecer tales AA. La duración de este intervalo deberá ser aprobada por el médico del
proyecto (o su representante).
-Anticuerpos monoclonales: deberán haber transcurrido al menos 3 semividas desde la última
dosis administrada de anticuerpos monoclonales.
-Inmunoterapia: deberán haber transcurrido al menos 30 días desde el final de cualquier tipo de
inmunoterapia (por ejemplo, vacunas tumorales o linfocitos T con receptores antigénicos
quiméricos).
-Radioterapia con fotones (XRT): la XRT craneovertebral está prohibida durante el tratamiento del
protocolo. Para la radiación administrada en cualquier localización extramedular distinta del SNC no
se necesita un período de lavado; en caso de irradiación corporal total o radioterapia craneovertebral
deberán haber transcurrido al menos 90 días.
-Antraciclinas: los pacientes deben haber tenido una exposición durante toda la vida menor de 400
mg/m2 de equivalentes de doxorubicina.
- Inhibidores del proteosoma (IP): los pacientes con exposición previa a IP (p. ej., bortezomib,
carfilzomib) podrán participar siempre que hayan presentado al menos una respuesta parcial a la
quimioterapia con un IP.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -En los pacientes con LLA: presentar enfermedad extramedular aislada.
-Presentar neuropatía sensitiva o motora periférica de grado 2 o superior, definida según la Escala
pediátrica de Balis modificada de neuropatía periférica, en el momento de la inclusión.
-Tener alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos utilizados en el estudio excepto la
PEG-asparaginasa, que puede sustituirse por asparaginasa de Erwinia.
-Tener una infección micótica, bacteriana, viral u otra infección sistémica que muestre
signos/síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento
apropiado con antibióticos o de otro tipo. Para poder participar, el paciente no debe estar recibiendo
vasopresores y debe tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
-Tener prevista la administración de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia distinta de los
fármacos del estudio utilizados en este protocolo (durante el período del estudio).
-Presentar una enfermedad concomitante, un trastorno psiquiátrico o un problema social que
pueda comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los
procedimientos del protocolo o interferir en el consentimiento informado, la participación en el
estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
-Presentar un síndrome de fragilidad del ácido desoxirribonucleico (p. ej., anemia de Fanconi, síndrome
de Bloom).
-Tener síndrome de Down.
-Haber recibido tratamiento con algún producto en investigación en los 28 días previos a la primera dosis
del fármaco del estudio.
-Estar recibiendo ciclosporina, tacrolimús u otros fármacos para prevenir la EICH después de un TCMH.
-Estar recibiendo tratamiento sistémico con inductores potentes de la isoenzima 3A del citocromo
P450 (CYP3A) (p. ej., rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e
hipérico) en los 14 días previos a la inclusión en el estudio.
-Presentar LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph) o LLA de tipo Ph y estar en
tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa.
-Exclusiones relacionadas con el embarazo y la lactancia:
Se excluirá a las mujeres embarazadas porque se han observado efectos tóxicos fetales y efectos
teratógenos con varios de los fármacos del estudio. Es necesaria una prueba de embarazo en las
mujeres en edad fértil.
-Se excluye a las mujeres lactantes que tengan previsto amamantar a sus hijos.
-Pacientes sexualmente activos en edad fértil que no se comprometan a utilizar un método
anticonceptivo eficaz durante su participación en el estudio.
-Intervención de cirugía mayor en los 10 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES - Toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante la quimioterapia de reinducción.
- Toxicidad durante la quimioterapia de reinducción según los criterios terminológicos comunes
para acontecimientos adversos (CTCAE), versión 5.0.
-Evaluación clínica de los datos de laboratorio.
-Parámetros farmacocinéticos después de la administración de ixazomib los días 1 y 11: área bajo
la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento 0 hasta el momento t y
concentración plasmática máxima observada.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta global (RC o RCp).

OBJETIVO PRINCIPAL -Determinar la DMT o la DRF2 de ixazomib administrado IV en combinación con poliquimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL en recaída o resistente.
-Definir y describir la seguridad y la toxicidad de ixazomib IV en combinación con
quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL
en recaída o resistente.
-Caracterizar la farmacocinética de ixazomib IV en combinación con quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL en recaída o resistente.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la tasa de respuesta global (remisión completa [RC] o RC con recuperación incompleta dlas plaquetas [RCp]).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta 30 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Hasta 30 meses.

JUSTIFICACION La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más común diagnosticado en pediatría y
representa aproximadamente el 25% de los diagnósticos de cáncer en pacientes pediátricos menores de 15 años de edad. A pesar del progreso continuo en la mejora de la supervivencia libre de eventos para pacientes pediátricos con TODOS, casi el 15% al 20% recaerán.

Diseño del studio
Se trata de un estudio de fase 1 de ixazomib, en combinación con quimioterapia citotóxica,
compuesta por vincristina, dexametasona, pegasparaginasa, doxorubicina y metotrexato o
metotrexato intratecal, hidrocortisona y citarabina. Se denomina estudio de fase 1 porque el
objetivo es encontrar una dosis segura de ixazomib en combinación con quimioterapia intensiva.
En este estudio, ixazomib se considera experimental porque no se ha demostrado que actúe en la
leucemia y el linfoma pediátricos. Se desconoce si ixazomib es seguro o eficaz en niños. El
promotor está realizando otro estudio clínico pediátrico en curso con ixazomib en pacientes
pediátricos.
En este estudio participarán un mínimo de 12 y un máximo de 15 pacientes en aproximadamente
5 centros de estudio de todo el mundo (Estados Unidos y España).
El tiempo total que permanecerá en el estudio después de la inclusión es de 60 días como
máximo. Recibirá ixazomib 4 veces (días 1, 4, 8 y 11) durante el ciclo de reinducción de 29 días
del tratamiento con poliquimioterapia y acudirá a una visita de seguimiento el día 60.
Una vez finalizado el tratamiento del estudio, el médico del estudio le evaluará el día 60 después
de que finalice el tratamiento (aproximadamente 2 meses después del inicio del tratamiento),
momento en el que dejará de participar en el estudio. El médico del estudio le explicará las
opciones de tratamiento adicional. Estas opciones variarán dependiendo de si su leucemia o
linfoma han respondido o no al tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 18.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/07/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 10/07/2019. FECHA DICTAMEN 05/07/2019. FECHA INICIO PREVISTA 20/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc, a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limit. DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street 20139 Cambridge, MA. PERSONA DE CONTACTO Millennium Pharmaceuticals, Inc. - Drug Information Call Center. TELÉFONO +34 900834223. FAX NA. FINANCIADOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/07/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/07/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/07/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/07/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib. DETALLE Patients will participate in the study for a single 29-day cycle of ixazomib. Ixazomib will be administered via a 10-second IV bolus injection on Days 1, 4, 8, and 11 of the 29-day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS Ixazomib citrate. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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