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Estudio abierto de fase Ib para evaluar la farmacocinética, la tolerabilidad y la seguridad de la trimetazidina oral en sujetos con insuficiencia hepática aguda sobre crónica.

Fecha: 2018-09. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002402-31.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estudio para evaluar la administración de trimetazidina oral en sujetos con insuficiencia hepática aguda sobre crónica.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase Ib para evaluar la farmacocinética, la tolerabilidad y la seguridad de la trimetazidina oral en sujetos con insuficiencia hepática aguda sobre crónica.

INDICACIÓN PÚBLICA Insuficiencia hepática aguda sobre crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Insuficiencia hepática aguda sobre crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad de 18 a 75 años, inclusive, en la selección.
2. Diagnóstico estable de ACLF Grado 1 o ACLF Grado 2 durante no menos de 2 días.
3. Bilirrubina sérica total ¿ 12 mg/dL.
4. Creatinina sérica <2 mg/dL (Grupo 1) o ¿ 2.0 y <3.5 mg/dL (Grupo 2).
5. Las mujeres no deben estar en edad fértil o, si no son estériles, deben aceptar la abstinencia sexual o usar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la inclusión hasta 3 días después de la última dosis.
6. Los varones no estériles deben aceptar la abstinencia sexual o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la inclusión hasta 3 días después de la última dosis si son sexualmente activos.
7. Capaz de comprender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado, o, si no puede dar su consentimiento, se obtendrá el consentimiento según los requisitos locales.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Diagnóstico de ACLF (de cualquier grado) >14 días antes de la inclusión.
2. Fallo circulatorio.
3. Fallo pulmonar, es decir, PaO2 / FiO2 ¿ 200 y/o SpO2/FiO2 basal ¿ 214.
4. Insuficiencia cerebral (encefalopatía hepática West Haven grado 3 o 4) Y fracaso de la coagulación (INR > 2.5).
5. Sangrado gastrointestinal dentro de las 72 horas previas a la inclusión.
6. Infección bacterial no controlada* (infección del tracto urinario, peritonitis bacteriana espontánea, neumonía, bacteriemia, infecciones de tejidos blandos, etc.).
7. Infección fúngica invasiva.
8. Conteo de plaquetas <30,000 células/mL.
9. Conteo de glóbulos blancos <1000 células/uL.
10. Pacientes en hemodiálisis o hemofiltración venovenosa continua.
11. Pacientes que se han sometido o están programados para un trasplante de órgano.
12. Hospitalización por ACLF dentro de los 3 meses anteriores al cribado.
13. Historial de carcinoma hepatocelular, a menos que esté dentro de los criterios de Milán (hasta 3 lesiones cada una <3 cm o 1 lesión <5 cm; sin afectación extrahepática; sin evidencia de invasión vascular macroscópica).
14. Activo o historial de malignidad no hepática, a menos que se trate adecuadamente y esté en remisión por cinco años o más.
15. Enfermedad de Parkinson, síntomas de tipo parkinsoniano (trastorno de la marcha, temblor, etc.), síndrome de piernas inquietas u otros trastornos del movimiento distintos de la asterixis.
16. Wilson fulminante, hepatitis autoinmune fulminante o síndrome de Budd-Chiari.
17. Shock séptico (hipotensión que requiere vasopresores para mantener una presión arterial media de 65 mm Hg o superior y tener un nivel de lactato sérico mayor a 2 mmol/L (> 18 mg/dL) después de una reanimación con líquidos adecuada.
18. Pacientes que se han sometido a una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) o derivación quirúrgica en los últimos 6 meses.
19. Cualquier procedimiento invasivo dentro de las 48 horas previas a la inclusión con alto riesgo de hemorragia no controlada.
20. Mujer con una prueba de embarazo positiva o lactante.
21. Resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 o VIH-2.
22. Tratamiento actual con trimetazidina.
23. Incapaz de tragar el comprimido de trimetazidina, o se puede administrar la tableta sin aplastar a través de una sonda nasogástrica.
24. Alergia conocida a la trimetazidina o excipientes.
25. Actualmente en tratamiento con un medicamento en investigación.
26. Cualquier condición que, en opinión del Investigador (o su designado), limite la
la capacidad del sujeto para completar o participar en este estudio clínico.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración farmacocinéticos para el objetivo primario son parámetros farmacocinéticos de la trimetazidina en plasma, que incluyen pero no se limitan a:
¿ Cmax - concentración plasmática máxima observada después de la primera dosis en el Día 1
¿ Cmaxss - concentración plasmática máxima observada después de la primera dosis en estado estable
¿ AUCtau - AUC sobre el intervalo de dosificación después de la primera dosis en el Día 1
¿ AUCsstau - AUC sobre el intervalo de dosificación después de la primera dosis en estado estable.

VARIABLES SECUNDARIAS - Los criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad para el objetivo secundario son la incidencia de eventos adversos (AEs), eventos adversos graves (SAEs), signos vitales anormales clínicamente significativos, evaluaciones de laboratorio, hallazgos de ECG de 12 derivaciones, hallazgos en el examen físico y hallazgos en la evaluación del trastorno del movimiento.
- Criterios de valoración adicionales del estudio, para los objetivos exploratorios, incluyen mortalidad del paciente, incidencia y tiempo al trasplante, supervivencia sin trasplante, grado de ACLF, puntaje del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) y puntuación de Child Pugh, concentración de biomarcadores, concentraciones de creatinina en suero y orina medidos en laboratorio local y central, y la identificación del metabolito plasmático y urinario.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario es determinar la farmacocinética de la trimetazidina en relación con la función renal medida por la creatinina en suero en sujetos con grados 1 y 2 de ACLF (insuficiencia hepática aguda sobre crónica) y fallo de órgano o sistema hepático (bilirrubina en suero total ¿ 12 mg/dL).

OBJETIVO SECUNDARIO - El objetivo secundario es evaluar la tolerabilidad inicial y la seguridad de la trimetazidina administrada a sujetos con ACLF.
- Los objetivos exploratorios incluyen:
¿ Explorar la influencia de la función renal y otras covariables en la farmacocinética de trimetazidina.
¿ Evaluar métodos/fórmulas para estimar la función renal en sujetos con ACLF.
¿ Explorar la relación entre la farmacocinética de la trimetazidina y los biomarcadores.
¿ Explorar la relación entre la farmacocinética de trimetazidina y los resultados de las evaluaciones clínicas.
¿ Examinar la correlación entre la creatinina en suero y en orina medidos utilizando
laboratorio central, versus medidos localmente en los centros del estudio.
¿ Identificar metabolitos de trimetazidina en muestras de plasma y orina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN ¿ Cmax - después de la primera dosis en el Día 1
¿ Cmaxss - después de la primera dosis en estado estable
¿ AUCtau - después de la primera dosis en el Día 1
¿ AUCsstau - después de la primera dosis en estado estable.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Dado el beneficio sobre la mortalidad en sujetos con ACLF observado en un estudio chino, el promotor intenta evaluar el efecto de la trimetazidina sobre la mortalidad en la población occidental, dado el hecho de que no existe farmacoterapia para tratar la ACLF en sí. Antes de realizar el estudio de fase 2 en la población occidental con ACLF, que a menudo han visto comprometida su función renal debido al ACLF subyacente, se está realizando este estudio farmacocinético para evaluar la exposición a la trimetazidina en estos pacientes.

La dosis de trimetazidina en este estudio será de entre 20 y 60 mg/día, dependiendo de la creatinina en suero. Debido a que la trimetazidina se excreta por vía renal, la pauta posológica se diseñó para conseguir una exposición sistémica similar a la trimetazidina en sujetos con diferentes niveles de función renal. Los sujetos con niveles más bajos de creatinina en suero, indicador de una función renal más intacta, recibirán la dosis más alta, aquellos con niveles más altos de creatinina en suero, un indicador de una función renal menos intacta, recibirán dosis más bajas.

En el estudio actual, la ACLF se definirá utilizando los criterios EASL-CLIF (European Association for the Study of the Liver [Asociación Europea para el Estudio del Hígado]), y además se requerirá que los sujetos del estudio padezcan insuficiencia hepática según los criterios EASLCLIF (bilirrubina en suero ¿ 12 mg/dL). Dado el supuesto método de acción de la trimetazidina en esta población de pacientes, el promotor cree que los pacientes con ACLF con insuficiencia hepática podrían beneficiarse preferencialmente del tratamiento con este fármaco.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 40.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2018. FECHA DICTAMEN 10/09/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2018. FECHA INICIO REAL 26/11/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/11/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Martin Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 233 Broadway 17th Floor NY 10279 New York. PERSONA DE CONTACTO Martin Pharmaceuticals, Inc. - Thomas W. MacAllister. TELÉFONO +1 703 282 0524. FAX . FINANCIADOR Martin Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hepatología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 31/01/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de Gastroenterología y Hepatología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 11/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 03/07/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Servicio de Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 11/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 23/07/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Aparato Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 11/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Aparato Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 11/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 10/07/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de Gastroenterología y Hepatología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/11/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de Aparato Digestivo. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/01/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Hepáticas. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/09/2018. FECHA ACTIVACIÓN 26/11/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN VASTAREL 20 mg. NOMBRE CIENTÍFICO VASTAREL. DETALLE 28 days. PRINCIPIOS ACTIVOS TRIMETAZIDINE DIHYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC C01EB15 - TRIMETAZIDINA.

Fuente de datos: REEC.

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